Nat Genet：科學家成功繪製出人類小膠質細胞基因組藍圖_風聞

小膠質細胞如今已經成為大腦曬老和病理學表現的重要角色，為了理解神經性和精神性疾病的遺傳風險如何與小膠質細胞的功能相關聯，研究人員就需要進行大型的轉錄組學研究。眾所周知，DNA序列中的一些微小差異或許會增加個體患阿爾茲海默病或帕金森疾病的風險。

近日，一篇發表在國際雜誌Nature Genetics上題為“Genetic analysis of the human microglial transcriptome across brain regions， aging and disease pathologies”的研究報告中，來自西奈山Icahn醫學院等機構的科學家們通過研究發現，其中一些差異或許能通過改變小膠質細胞（大腦中的免疫細胞）的遺傳活性來發揮作用。

圖片來源：Raj and de Witte labs, Mount Sinai, N.Y., N.Y.

圖片來源：科學家成功繪製出人類小膠質細胞基因組藍圖，或有望幫助指導人類大腦疾病的相關研究。

研究人員分析了數千個來自已故患者不同大腦區域的小膠質細胞，這些患者生前被診斷為多種神經精神性疾病和神經退行性疾病；相關研究結果表明，小膠質細胞或在某些大腦疾病中發揮着關鍵的角色，同時也為科學家們後期進行更為深入的研究提供寶貴的基礎。小膠質細胞的形狀類似於八爪魚，其能在整個大腦組織中被找到；在其首次被發現的近一個世紀裏，科學家們認為，這些細胞是大腦中抵禦感染的免疫系統和清理工，同時小膠質細胞還能在大腦疾病中直接發揮反應性的作用，而不是致病性的作用。

最近，這種觀點已經開始改變了，比如，在齧齒類動物中進行的研究表明，小膠質細胞或許能積極地塑造大腦的連線方式，同時，基因組研究也能識別出小膠質細胞與某些DNA序列和多種大腦疾病（比如阿爾茲海默病和多發性硬化症等）之間關聯風險之間或存在着潛在的聯繫，然而，將這些研究結果與特定基因之間聯繫起來是很難的。

這項研究中，研究人員利用先進的基因組學技術深入分析了小膠質細胞在大腦中扮演的多種角色，為了做到這一點，他們創建了同類中最大和最徹底的高分辨率小膠質細胞基因組圖譜，研究人員從人類大腦組織樣本中提取出了小膠質細胞，隨後對其進行一系列基因活性實驗，能代表四個不同大腦區域的共255份樣本來自100名供體，這些供體是荷蘭大腦生物樣本庫和西奈山醫院神經病理大腦生物樣本庫CoRE的一部分，捐贈者的年齡平均為73歲，年齡跨度為21-103歲，96份樣本來自於對照組捐贈者，而其餘的樣本則來自被診斷為神經性或精神性障礙的患者機體。

總的來講，本文研究結果既支持了此前的研究發現，又取得了新的突破，比如，研究者發現，小膠質細胞的基因活性會隨着年齡增長或不同的大腦區域而改變，這就增強了小膠質細胞在這個大腦和不同生命階段所發揮重要作用的觀點，此外，衰老似乎也會主要改變與機體免疫系統相關的基因的活性。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41588-021-00976-y

本文研究加強了小膠質細胞可能與阿爾茲海默病和帕金森疾病的某些病例有關的證據，同時也發現了與其它疾病的關聯，包括多發性硬化症、精神分裂症和雙向情感障礙等；最後研究人員還識別出了兩個新基因或與大腦障礙之間存在一定關聯，其中一種基因名為USP6NL，其與阿爾茲海默病的發生有關，而另一個名為P2RY12的基因則與帕金森疾病的發生有關。據研究者介紹，這些研究結果支持了一種觀點，即小膠質細胞圖譜或能幫助科學家們充分理解小膠質細胞在機體健康和疾病狀態下所發揮的作用。

綜上，本文研究結果表明，研究人員創建了迄今為止最全面的小膠質細胞轉錄組遺傳效應圖譜，並提出了人類神經性障礙和精神性障礙的候選功能突變。

原始出處：

Lopes, K.d.P., Snijders, G.J.L., Humphrey, J. et al. Genetic analysis of the human microglial transcriptome across brain regions, aging and disease pathologies. Nat Genet 54, 4–17 (2022). doi：10.1038/s41588-021-00976-y