用 3D 打印，改變現代製藥業_風聞

　　3D 打印會像觸屏交互變革消費電子一樣，改變製藥行業嗎？

　　作者 | 凌梓郡

　　編輯 | 鄭玄

　　2011 年，喬布斯去世後，iPhone4s 問世。作為 iPhone4 的優化版，它和 iPhone 一起成為了智能手機的劃時代產品。它們的出現，重新定義人們手掌中的觸屏交互，也意味着消費電子製造業的變革。

　　**同一時期，化學制藥車間則成了文物陳列館。**那一年底，美國藥學年會（AAPS）上，藥物評估與研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 説：「1950 年代的製藥專家，都能輕易地辨認出當下的製藥過程。」

　　藥關乎人的生命安全，監管嚴格必然帶來發展緩慢。但這不意味着穩定的行業不需要新興技術。在 Janet Woodcock 的推動下，CDER 設立了新興技術小組（ETT Emergency Technology Team），為面臨挑戰的新興技術提供支持。

　　2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 打印藥物——來自美國 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），獲得 FDA（美國食品藥品監督管理局）批准。這對於當時在南京成立剛滿 4 天的「三迭紀」來説，無疑是意外之喜。這意味着 3D 打印製藥監管審批開始有了先例。

　　第一款 3D 打印藥物 | 來源：美國 Aprecia 公司

　　三迭紀源於公司聯合創始人、首席科學官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一個科學假想：用 3D 打印技術，對藥物製劑的研發和生產進行底層革新。

　　你可以想象一個藥片，內部有不同大小形狀的腔室，猶如擁有不同房間的微小建築。每個房間裏有不同的藥物成分。它進入人體後，每個房門的開啓時間點、先後順序、其中成分的釋放速度，甚至到達腸胃某個特定部才釋放，都是按照預先設計來進行——藥物的釋放過程已然被事先編程。

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　　製藥的數字化：藥片可編程

　　如果説「有效成分」是藥的「靈魂」，那麼「劑型」就是賦予它形狀的「肉身」。

　　一款作為商品售賣的上市藥物，除了有效成分的發現和驗證，製劑也是重要的一環。有效成分怎樣與輔料配合，最終被製造成片劑、膠囊、顆粒等合適的形態，並在被吞嚥下後溶解、釋放、再被人體吸收，都是製劑需要考慮的問題。

　　你可能聽説過「緩釋膠囊」，這是一種傳統的「延遲釋放」技術。每一粒膠囊裏都有許多小顆粒，每一個小顆粒外面有包衣。依據包衣的薄厚不同，這些小顆粒就會在體內分批次溶解，依批次釋放出內核的有效成分，使藥效持續。可想而知，這種膠囊製作需要多道工序：將包衣薄厚不同的小顆粒分別製作出來，再按比例灌裝成膠囊。

　　而在依據參數製作之前，還需要進行一系列試驗。「如果需要某個速率，就要尋找合適厚度的包衣；需要嘗試什麼樣的厚度，對應有什麼樣的速率，在試錯中，找到其中一點。」李霄凌介紹。至於最普通的片劑，由有效成分和輔料混合均勻壓制而成。在生產前也需要通過測試衡量兩種成分按比例混合後的溶解行為，並且在多次嘗試中優化。

　　3D 打印的革命性在於，可以用結構設計的全新思路來控制藥物的釋放過程。

　　以簡單的恆速釋放為例，輔料不與有效成分發生反應的前提下，再將它們混合好，按照設計好的結構，一層層打印到藥片的對應部位。那麼進入人體後，藥物也會一層層依次溶解。調整每一層的表面積，就可以調整相對應部位的釋放速率。

　　**這種調整不依靠試錯性試驗，而是計算。**根據已有的材料、溶解速度、表面積等已有數據，在電腦中先對藥的內部結構進行數學建模，再依據模型打印。

　　可想而知，設計和生產的數字化，能讓製藥的效率提升。這種生產方式的優美之處還在於，它既實現了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能，又取消了兩者之間工藝上的差別。

　　三迭紀 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀

　　傳統工藝中，壓片技術生產片劑，灌裝膠囊技術生產膠囊。**而用 3D 打印，所有劑型，無論結構如何複雜，實際上只是一種工藝：用 3D 打印機，依據數學模型參數，將藥物結構打印出來。**三迭紀創始人、首席執行官成森平形容：「三迭紀從事的是數字化的基建工程，我們正在建造一條現代化的製藥高速通路。」

　　今天，三迭紀已經邁過成立前 4 年的技術驗證期，進入了第二個階段：產品開發期。今年 1 月，三迭紀的首款 3D 打印藥物產品獲得了美國 FDA 的新藥臨牀批准（IND），接下來將進行臨牀試驗。這是繼 2015 年之後，全球第二款獲得美國 FDA IND 批准的 3D 打印藥物。在中國，這款藥也進入了註冊申報階段。

　　這款名為 T19 的產品，是一種治療類風濕關節炎的藥物，預計在 2023 年向 FDA 提交上市申請。

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　　從科學設想到產品

　　3D 打印製藥的歷史可以追溯到 1996 年。麻省理工學院（MIT）的 Michael Cima 教授首次嘗試用「粉末黏結」3D 打印技術來製藥，之後便吸引了不少機構跟進研究。

　　目前，像德國默克、美國默沙東這樣的藥企巨頭都對 3D 打印製藥有所佈局。不過，就發展階段而言，完成技術驗證，實現產品開發的公司只有兩家，註冊第一款藥物的美國公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭紀。

　　在技術路線上，兩家公司並不一樣。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏結」技術，將其工業化。這種技術將有效成分和輔料製備成粉末，用打印頭噴射黏結劑，使藥片成型。形成的藥片疏鬆多孔，遇水幾秒內就能夠徹底溶解。這樣短時間內釋放大量有效成分，快速起效，尤其適用於吞嚥困難的服藥人羣。

　　不過這種方式無法打印複雜的藥物內部結構。三迭紀選擇了熱熔打印。熱熔打印的思路是將固體融化成半固體，通過打印頭擠出，再凝固成需要的形狀。

　　常見的熱熔打印技術進料必須是線材，這就對原料多了一層限制。三迭紀首創了熱熔擠出沉積（MED Melt Extrusion Deposition）的新技術。將粉末狀的原料和輔料軟化或融化成可流動的半固體，通過打印頭擠出，層層打印，沉積凝固，最終成為預先設計好的三維結構。

　　這樣可以打印的材料更廣泛，技術也更普適。

　　技術路線，和想實現的效果直接相關。成森平介紹，「三迭紀希望實現結構製劑，『擠出』這樣的 3D 打印原理最適合。」

　　她形容三迭紀是一家由兩位「理想主義者」創立的公司。李霄凌是美國太平洋大學（University of the Pacific）藥學院終身教授，有 30 年藥物傳遞技術研發經驗，有豐富的科學想象力。談到自己對技術的興趣，他告訴極客公園，他對電、機械都很喜歡，在車庫裏有自己的車牀。成森平曾是揚子江藥業美國分公司的創始人，有 11 年的中美兩國創業經驗。她一直想做源於中國，影響全球的技術創新。

　　專利手繪稿及第一個 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀

　　公司成立前幾個月，李霄凌畫了一系列專利手繪稿。第一個專利手繪稿上設想了一枚有三個腔室的藥片，旁邊是對應三種不同成分的釋放曲線。歷時半年，第一個內部有結構的藥片終於被原型機打印出來。

　　如今，三迭紀的 3D 打印技術能夠打出結構複雜、目前工藝很難實現的藥片。例如一款為嚴重失眠患者設計的藥物，一個藥片包含三種不同成分，三種釋放曲線。藥物進入人體後，首先釋放的是作為鎮定劑的唑吡酮，幫助患者快速進入睡眠狀態。

　　隨後，第二種成分——褪黑素才開始釋放，而它會恆速釋放七個小時左右，貫穿整個睡眠時間；而在清晨，第三種成分——約等於一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才會釋放，喚醒患者。

　　嚴重患者的失眠藥物設計 | 來源：三迭紀

　　03

　　30 年的願景

　　做從來沒有人做過的製藥技術底層創新，意味着三迭紀需要從打印設備、材料數據、劑型設計三個技術方向上全部走通。公司團隊是一個典型的跨學科「混編部隊」。成森平説，三迭紀組合了 20 多個細分專業的人才去做這三件事情，「這是過往不會在一家制藥公司裏做的事情，我們把設備開發、材料研究和製劑開發全部完成了。」

　　這樣一個團隊，來自不同學科、工作背景的人必然要將各自的知識和技能打通。在人才招聘和培養上，公司也經歷過一個痛苦的過程。

　　**成森平笑説早年對人才跨界能力「抱有幻想」，掙扎後才接受了「新技術誕生新職業」的現實。**對三迭紀來説，無論是什麼背景、專業出身的人，也只能擁有三分之一經驗。因此，公司會重點考察經驗遷移能力。而對招進公司的人才，也需要給予充分的耐心，一邊培養一邊期待他們為公司創造更多價值。一個人是不是有創新的意願，也很重要。李霄凌告訴極客公園，「如果有的人只想領一份薪水，並沒有要全身心投入做這件事，這是教不會的。這不是發自內心的。」

　　公司的人才主要來自工程學、材料學、藥劑學三個不同背景。科學家和工程師有不同的職業特質，最初合作時的衝突來自思維模式。不同思維模式的碰撞，既能夠激發出新的想法，同時也會有很多誤解和摩擦。「混編部隊就做好兩件事情：第一個是目標上達成共識，第二個是在一起打勝仗。通過打勝仗相互適應打法，完了之後就能打下一個勝仗。」成森平説。

　　兩位創始人不同思維方式也能夠互補。李霄凌擅長從科學和技術的底層邏輯進行正向思維；成森平擅長從商業轉化、企業運作的終點進行逆向思維。兩個人彼此配合，能形成閉環，去思考從技術到產品、再到商業運作的全部環節。

　　從商業角度，不僅要考慮技術的先進性，也需要考慮從技術到產品的路徑。

　　在 2016、2017 年的時候，三迭紀曾經鋪開了十幾個藥物劑型設計的系統性研究。後來他們發現，光是和投資人講解這些研究，就需要花好幾個小時。於是公司果斷做了取捨，只保留了幾個研究充分、相對簡單的設計，用於後續產品快速開發。

　　作為一個在全球範圍內開拓賽道的公司，三迭紀自然會以全球視角來思考科技創新。如今，在藥物 3D 打印領域，公司已經建立起自己的專利護城河。全世界目前 3D 打印藥物專利總共有 500 多項，三迭紀擁有其中 140 項。這些專利分佈在開發方法範式、藥物劑型、打印設備不同方面。

　　2020 年，三迭紀的 MED 3D 打印技術入選了 CDER 的新興技術小組的項目；公司也受美國藥典邀請，參與 3D 打印藥物標準制定。

　　進入新的階段，三迭紀已經啓動了開放戰略，開放技術資源，與全球藥企建立廣泛合作，實現3D打印藥物技術的商業化。**定位為一家技術平台型公司，三迭紀主要有兩種商業模式：**一種是自主研發的全球產品對外許可銷售權利，第二種是跟全球藥企和中國藥企一同開發藥物產品。

　　無論以什麼方式，公司都需要通過幾款重磅產品來向市場證明3D打印藥物的產品價值。預計2023年提交上市申請的T19藥物背後，除了技術、臨牀療效、審批，商業價值也是考慮的因素之一。

　　比起其它領域的創業，製藥人更加需要耐心。一個製藥人從學術訓練、到產業經驗積累平均需要 20 年的時間。成森平看來，MED 3D 打印技術是「繼 100 多年前製劑壓片工藝發明後，最普適的固體制劑開發和生產技術。」兩位創始人希望讓三迭紀成為具有全球影響力的智能製藥企業，推動製藥行業變革、走出原創新興技術的產業化和商業化之路。對成森平而言，她想用 30 年陪伴這個項目。

　　*封面來源：John Holcroft

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　　極客一問

　　你吃過3D打印出來的藥物麼？