被卡脖子的“佐劑”，國內疫苗玩家誰能率先突圍？_風聞

提起疫苗我們並不陌生，但疫苗佐劑卻少有人瞭解。所謂佐劑是指，加入疫苗中能夠增強疫苗抗原免疫原性的物質。

從名字來看，佐劑好像只是疫苗生產的配料，但實際上，佐劑在疫苗中起着舉足輕重的作用，尤其是對重組蛋白疫苗而言。

重組蛋白疫苗只包括免疫識別導致保護的病原體部分，這使得疫苗純度提升，副作用減少，但同時疫苗的免疫原性也隨之降低。唯有添加佐劑，才能解決這個問題。

佐劑如此重要，但佐劑卻非常稀少。除1926年發現的鋁佐劑外，FDA獲批的新型佐劑只有五款，無一例外均為海外疫苗企業所產。

目前，國內只有一款鋁佐劑可用。大部分疫苗企業只能靠與GSK等企業合作來獲得佐劑，某種程度上受制於人，這會影響疫苗的供應及生產成本控制。

換句話説，中國疫苗行業面臨着被佐劑“卡脖子”的挑戰。

好的一點是，國內越來越多疫苗企業意識到佐劑的重要性與稀缺性，試圖打破困局。

1、至關重要的佐劑

如果把疫苗比作是一顆子彈，那麼抗原就是子彈的彈頭，佐劑則是子彈中的火藥，負責助推子彈射出，擊穿天然免疫的屏障。

從功能上看，目前獲批使用的佐劑，大致可以分為兩種：一種是刺激免疫應答的佐劑，通過與先天性免疫細胞上的受體連接，增強抗原的免疫原性，如CpG1018；

另一種是配合疫苗遞送的佐劑，將必要量的疫苗抗原和免疫刺激劑呈遞給免疫系統以誘導免疫，如鋁佐劑、乳劑。

也有將前兩種作用相結合的佐劑，如葛蘭素史克的AS01、AS02。

對於疫苗來説，佐劑已經成為能否勝出的關鍵。實際上，依靠佐劑後來居上的戰役，並不少見。

就拿葛蘭素史克來説，雖然2價HPV疫苗被默沙東的4、9價HPV疫苗在價型上碾壓，但其通過在重組帶狀皰疹疫苗Shingrix中加入自主研發的新佐劑，最終碾壓默沙東的帶狀皰疹疫苗，成功扳回一局。

默沙東的Zostavax是一種減毒的帶狀皰疹病毒疫苗，在Shingrix問世前，它是帶狀皰疹疫苗界的霸主。

然而，Shingrix的問世改變了這一情況。Shingrix是一款結合了帶狀皰疹病毒gE蛋白和自主研發的AS01B佐劑的重組蛋白疫苗。

AS01B佐劑的加入，讓該疫苗免疫應答反應被顯著增強。Shingrix在臨牀前小鼠實驗中，曾經對比了傳統鋁佐劑。AS01B佐劑所激發的免疫反應水平是傳統鋁佐劑的數倍：

（圖片來源：Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccin.）

雖然Shingrix與Zostavax並沒有做頭對頭臨牀試驗，但根據葛蘭素史克公佈的數據，在關鍵III期臨牀中，與安慰劑相比，Shingrix使50歲及以上老年羣體感染帶狀皰疹的風險降低97.2%。

而默沙東Zostavax在50-59歲老年羣體中的療效數據僅為69.8%，在60歲以上老年羣體中療效更低。

鑑於如此優秀的數據，美國疾控中心更是直接建議，推薦Shingrix取代Zostavax，用於50歲及以上老年人羣的免疫接種。

2020年，Shingrix全球銷售額達到了19.89億英鎊。靠着自己研發的佐劑，在帶狀皰疹疫苗方面，葛蘭素史克成功取代了默沙東的霸主地位。

未來，國內也會出現依靠佐劑逆襲的故事。有意思的是，同樣有可能發生在帶狀皰疹疫苗領域。

截至目前，國內獲批的帶狀皰疹疫苗，僅有葛蘭素史克的Shingrix。據統計，中國每年約250萬成人感染帶狀皰疹病毒，且近年來發病有年輕化的趨勢。一款Shingrix，顯然難以滿足國內需求，缺口明顯。

國內企業的入局，有望改變這一現狀。例如，瑞科生物的REC610疫苗，採用了與Shingrix相似的新佐劑重組蛋白技術。

不過，瑞科生物REC610疫苗，應用了公司自主研發、對標AS01的新型佐劑BFA01，多項臨牀前研究顯示其在免疫原性非劣於Shingrix。相比國內採用傳統技術——減毒活疫苗的其他在研帶皰品種，新佐劑重組帶皰疫苗REC610的市場競爭力顯而易見。

歷史不會簡單重複，但總是押着相同的韻腳。

2、極度稀缺的物種

儘管佐劑如此重要，但在全球範圍內獲批的產品卻屈指可數。

一般佐劑不會作為一種藥物被單獨批准，而是作為疫苗的組成部分整體獲批。從1926年第一款鋁佐劑發現到現在，近百年的時間裏，FDA僅批准了5款新型佐劑，MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018。

這些佐劑悉數由海外企業開發，我國目前還沒有自主知識產權的佐劑在臨牀上獲批。國內應用最廣泛的仍是非常古老的鋁佐劑。

新冠肺炎疫情的爆發，讓新冠疫苗的研發成了熱點。在新冠重組蛋白疫苗方面，國內也湧現出一批優秀的玩家，典型如智飛生物、三葉草、瑞科生物。

但有能力自主開發佐劑產品的，依然還只有少數玩家。

其中，智飛生物使用的是傳統鋁佐劑，三葉草生物採用的是Dynavax的CpG1018佐劑，只有瑞科生物採用的是自主研發、對標AS03的新型佐劑BFA03。

那麼，為什麼這麼重要的佐劑，獲批的產品卻寥寥無幾？只能説，佐劑的研發太難了。

首先，是安全性問題。

佐劑是配合疫苗注射到人體內的物質，安全自然是首要的要求。但難也就難在，一款安全又有效的物質，難以尋找。

而在過去，主要依靠個人研發經驗，去設計不同的佐劑配方，無形中加大了難度。

現階段新一代的佐劑，基本上是站在第一代佐劑的肩膀上，改進而來。即便如此，開發依然難度依然很大。

其次，是佐劑的作用機制非常複雜。

一直以來，佐劑研究被稱作是疫苗行業的“dirty little secrets”，這主要是因為人們對佐劑的作用機制瞭解較少。

截至目前，很多佐劑的作用機制，研究人員尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激複合物機理的始終是一知半解。

這也導致，之前佐劑的開發只能遵循“經驗科學”，俗稱“三分實力，七分運氣”。直到近年來，現代免疫學的發展，尤其是對固有免疫知識的積累，在一定程度上加速了疫苗佐劑的開發。

最後，是工藝放大的挑戰。

這些佐劑配方中，通常具有難以表徵和標準化的天然衍生成分，例如水包油乳液中的角鯊烯油（來自鯊魚肝）。這導致了兩個問題，一是工藝穩定放大較難，二是原材料來之不易。

可不要小看了這一問題。有技術是第一步，還要有本事把技術從實驗室帶到產業。由於佐劑的工藝放大和原材料供應問題，Novavax就曾一再推遲其新冠疫苗申請上市的日期。

正是這些一個接一個的難題，限制了新型佐劑的研發進展，導致其成為疫苗行業的稀缺物種。

國外尚且如此，國內更不用説。2017年以前，中國資本市場對疫苗行業關注甚少，別説是研發佐劑的藥企了，就算是研發疫苗的藥企，掰着指頭也能數得過來。這也是為什麼，國內新型佐劑更加稀缺。

但這也從側面反映出，擁有自主佐劑開發能力的國內企業，彌足珍貴。

3、 國內企業突圍戰

近些年來，各高科技行業均高度重視國產替代，目的是自主可控，不受制於人。中國疫苗行業在參與全球競爭的過程中，首先要解決的，同樣是“卡脖子”問題。

與芯片行業被“卡脖子”一樣，在佐劑領域被“卡脖子”，後果同樣很嚴重。

比如三葉草生物，其在新冠重組蛋白疫苗一期的實驗中，使用了葛蘭素史克的AS03佐劑和Dynavax的CpG1018佐劑。從免疫應答層面來看，AS03佐劑組的效果，要顯著好於CpG1018佐劑組。

（圖片來源：《The Lancet》）

不過，三葉草最終的II/III期全球臨牀試驗，選擇的是CpG1018佐劑。核心原因在於，三葉草生物遭遇葛蘭素史克的“佐劑斷供“，不得不用CpG1018佐劑。

更換佐劑，不僅推遲了三葉草生物新冠疫苗的研發，更讓免疫原性受到影響，兩大因素也讓市場人士對這款疫苗的預期變得更加謹慎。

從這一點可以看出，對於重組蛋白疫苗企業來説，是否具備自主佐劑研發、生產能力，價值顯然是不同的。

這不僅可以在生產端不限制於人，在研發端也會有顯而易見的好處。因為佐劑與抗原的“配對”也講究緣分，所以只有佐劑技術自主可控，疫苗企業才能擁有更多的選擇，才能創造出更多、更廣泛免疫應答的疫苗產品。

在這方面，瑞科生物依然是課代表。其新冠肺炎疫苗ReCOV，使用的是公司自主開發的新型佐劑BFA03。新型佐劑的使用令疫苗免疫原性大大提升。

根據一期臨牀數據，在ReCOV的首次人體試驗中，接種2劑ReCOV 14天后，中和抗體GMT達1643.2 IU/mL，且血清陽性率（SPR）和陽轉率（SCR）均達100%。

從中和抗體水平來看，ReCOV在全球範圍內屬於領先水平，超過輝瑞和莫德納的兩款mRNA疫苗。並且，疫苗安全性也不錯，其上市後的表現值得期待。

除此之外，瑞科生物還在4價、9價HPV疫苗中採用了新型佐劑，有望減少接種針劑數量，成為更多消費者第一選擇。

儘管疫苗研發是風險極高，但面對各疫苗領域的現有“霸主”，也唯有這些有望在臨牀上形成顯著優勢的疫苗，才有能力與之一戰。

目前來看，國內疫苗行業對於新型佐劑的認知程度越來越高，也有不少玩家在佐劑方面展開嘗試。未來，期待越來越多的國內企業在佐劑這一領域有所突破，讓整個行業不再被“卡脖子”。