一位公衞專家的發問：5歲以下兒童疫苗來了，但我有問題…_風聞

【編者按】

2月1日，輝瑞公司宣佈計劃提交針對5歲以下兒童的新冠疫苗的緊急使用授權（EUA）申請。擁有公共衞生碩士學位和流行病學和生物統計學博士學位的卡特琳·杰特利納（Katelyn Jetelina ）撰寫文章，向公眾“儘可能解釋一下嬰幼兒新冠疫苗所經歷的崎嶇的路線”。

上個月，一名5歲的女孩在匹茲堡接受了她的第一劑輝瑞生物科技冠狀病毒疫苗。

到現在為止發生了什麼？

從2021年5月開始， 5歲以下兒童疫苗開始進入試驗階段。從那以後，輝瑞公司通過了幾個必要的步驟來獲得疫苗的批准。下面是一個概述：

2021年5月：輝瑞開始對5歲以下人羣進行為期6個月的臨牀試驗。此前近一年已經有了大量對成人的試驗。

I/IIa階段：輝瑞從第一步開始：I期“劑量發現”研究，他們在幾十名健康兒童中測試了幾種不同的劑量：3µg、10µg、20µg和30µg（成人劑量）。他們的最終目標是找到“甜蜜點”——儘可能低的劑量導致最低的副作用率，但也要有足夠的劑量產生免疫反應。換句話説，最小的劑量能產生足夠的益處。

製藥公司有不同的方法來尋找疫苗的最佳平衡點。例如，莫德納（Moderna）一直在試圖突破紅線（在沒有太大風險的情況下，最大劑量是多少？），而輝瑞卻採取了相反的方法（最小劑量是多少，剛好有足夠的效益？）可以想象，每種方法都有優點和缺點。

最後，輝瑞在一次投資者電話會議上宣佈，3µg（最低劑量）有效。另外，因為在2-5歲兒童中10µg劑量引起的發燒率較高，所以決定不再使用這個劑量。

IIb/III期：臨牀試驗的下一階段是一個更大的羣體——幾千名兒童——給予這種“甜蜜點”劑量（3µg）。通過增加兒童數量，科學家一方面可以再次確認劑量，但同時也可以檢測罕見的副作用，並通過納入廣泛的年齡、種族/民族、有合併症的兒童等，對疫苗的影響進行更普遍的測試。在這個階段，輝瑞公司還通過將兒童隨機分為疫苗組和安慰劑組來評估疫苗的有效性。

2021年12月：輝瑞宣佈了II/III臨牀試驗的結果。有兩場大的勝利和一次巨大的挫折：

勝利：疫苗是安全的，沒有發生嚴重的事件。該疫苗劑量對6個月至2歲以下的兒童有效。

失敗：疫苗劑量對2- 5歲之間的人羣無效

由於這一失敗，EUA進程停止。甚至對那些2歲以下的人也停止了注射（儘管疫苗劑量確實有效）。輝瑞公司宣佈了他們的備用計劃：2個月後，同樣參加II/III期臨牀試驗的兒童獲得第三次（3µg）劑量。他們預計結果將在2022年中期揭曉。

輝瑞宣佈了什麼？

輝瑞宣佈，他們將為5歲以下兒童的頭兩劑（3µg）尋求EUA。輝瑞還沒有這組患者第三劑的數據，因為這需要時間（他們正在繼續試驗以獲得最終的數據）。如果自上一份新聞稿（2021年12月）發佈以來沒有新的數據，那麼發生了什麼變化？我不知道。但是，如果我們閲讀字裏行間的文字，我們可以假設它主要受到了Omicron的影響：

IIb/III期試驗衡量的標誌與5-11歲兒童的試驗相同：中和抗體。中和抗體是我們的第一道防線，幫助我們完全防止感染——它們起效非常快，所以病毒不會進入我們的細胞，因此它不會複製，我們不會出現症狀，不會具有傳染性，也不會傳播病毒。

在Omicron之前，中和抗體非常有效。但有了Omicron，我們的第一道防線在沒有加強針的情況下被大大削弱了。幸運的是，我們的第二道防線（T細胞）仍然有效。這就是部分接種疫苗的人仍然不必入院治療的主要原因。所以這就引出了一個問題：**中和抗體是否仍然是證明疫苗有用的一個公平的衡量標準？或者，我們是否應該評估T細胞的激活，或者更廣泛地考慮對住院和死亡的有效性？**FDA很可能在閉門討論時談到了這些問題。

與此同時Omicron正在傳染未接種疫苗的人羣，包括兒童，其速度是我們從未見過的。從新聞稿來看，這顯然是推動EUA的一個重要推動因素，因為它是“對這一人羣的緊急公共衞生需求作出反應”。此外，病毒還在繼續變異。總的來説，這種變化的局面促使FDA重新考慮中期的目標。

按年齡分列的住院人數（注意Y軸上的單位變化）

接下來會發生什麼？

輝瑞的EUA申請需要在未來幾天正式提交給FDA。然後，FDA將審查這些數據，這大約需要4-6周的時間。

接下來，FDA可以召集VRBPAC（疫苗和相關生物產品諮詢委員會）。VRBPAC是一個外部科學委員會，它將審查這些數據，並就疫苗對5歲以下兒童的安全性和有效性發表意見。輝瑞公司的青少年疫苗沒有采取這一步驟；VRBPAC不需要為EUA修正而被召集。但如果真的召集了VRBPAC，估計討論內容將非常有意思，因為該委員會在之前的會議中明確表示，他們在做決定前需要清晰、嚴格的數據。只有兩名有投票權的成員口頭承認，他們有時不得不根據有限的數據做出決定。VRBPAC可以決定（通過多數投票），沒有足夠的理由批准5歲以下疫苗。FDA會做出最終決定，但他們很少（如果有的話）反對VRBPAC的投票。這裏有很多力量在發揮作用。

CDC審查：如果FDA未召集VRBPAC，或者VRBPAC投票不足以支持該疫苗是安全有效的，那麼這將交給ACIP （CDC的外部科學委員會）。ACIP也評估安全性和有效性。但它們的關鍵作用是政策：誰獲得疫苗、如何獲得疫苗、全球公平考慮等。例如，ACIP可以決定疫苗只應提供給2歲以下兒童。或者他們可以評論標籤外使用。即使數據有限，ACIP在進行嚴格的風險效益分析方面也很出色。然後，ACIP將投票決定是否推薦該疫苗在美國傳播。最後由疾控中心主任提出建議。

總之，如果一切進展順利（這並不能打保票），我們可以在3月中旬之前獲得疫苗。

許多問題

正如你所看到的，**到目前為止，數據和透明度都非常有限。**因此，今後，我們都需要回答以下四個關鍵問題：

1. 5歲以下兒童的原始三期數據是什麼？2-5歲兒童的中和抗體差了多少？如果數字太差，我們仍然推進疫苗並期待第三劑發揮作用，這種期待是不是比較盲目？

2. 有沒有一個新的目標，比如T細胞或住院治療？如果是住院治療，輝瑞是否有足夠的樣本量來評估療效，因為住院治療在兒童中比較少見？

3. 5歲以下兒童的建議劑量的安全性如何？

4. 如果第三劑注射無效，該怎麼辦？輝瑞是否同時測試其他劑量？特別是，如果第三劑不起作用，對新冠後遺症和新冠引發的兒童多系統炎症綜合徵（MIS-C）有什麼影響？

總之：我希望我沒有讓大家的思路更加混亂，但是……現在的情況確實很複雜。作為一個有兩個5歲以下孩子的母親，我對疫苗的發展感到非常興奮。但作為一名流行病學家和公共衞生官員，我有很多問題。我們將在接下來的幾周內得到答案，因為我們的制衡將發揮作用。