把微生物變成工具分幾步？_風聞

2021年11月，美國科學家團隊創造出全球首個活體機器人——Xenobots。説Xenobots是機器人，但它並非“硅基生命”，而是科學家藉助人工智能和合成生物學技術，用非洲爪蛙的表皮細胞和心肌細胞“組裝”出的人工生命。

研究團隊認為，Xenobots未來能為外傷、癌症等疾病提供個性化治療方案，或者投入海里處理水體中的微塑料。

雖然現在談落地為時尚早，但Xenobots的出現，給合成生物學帶來了更豐富的工程形象和應用場景，對於從事合成生物研究的科學家們來説也是個鼓舞人心的消息。

合成生物是一個極其年輕的研究領域，但研究進展異常迅速。

本文系“1000家硬科技公司”欄目第4篇，關注合成生物學公司藍晶微生物。

楊景詒 | 作者

李拓 | 編輯

放大燈團隊 | 策劃

合成生物：年輕的頂流

1910年，法國生物學家斯蒂芬·勒杜克（Stéphane Leduc）在文獻裏首次提出“合成生物學”的概念[1]，1912年，德國科學家雅克·勒布（Jacques Loeb）在著作The mechanistic conception of life : biological essays中提到，“生物學是一門自然科學，也是一門工程科學”，而“人工生產生物物質”，也是合成生物學的目標之一[2]。

但合成生物學家的做法，觸及了“生命起源的禁忌”，此後超過50年的時間裏，合成生物學踟躕不前。直到20世紀60年代，阿伯（Arber）、納桑斯（Nathans）和史密斯（Smith）等人發現限制酶，這項技術才開始重新發展。

限制酶又稱限制性核酸內切酶，可以在特定點位“切割”DNA，以重組DNA分子或者分析單個基因。Gene雜誌社論稱，“對限制酶的研究使人類進入合成生物學的新時代”[3]。前述三位發現者也因此獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

有了限制酶，科學家就能改造生物的基因。他們通過改造大腸桿菌、酵母菌等微生物的DNA，設計出合成胰島素原、青蒿素前體等藥物。

後又在2012年，艾曼紐·夏蓬迪埃（Emmanuelle Charpentier）和珍妮佛·杜德娜（Jennifer A. Doudna）發現了“基因魔剪”——CRISPR-Cas9[4]。CRISPR技術突破了限制酶編輯基因的點位限制，讓基因改造變得更加自由和簡單。

1月16日，果殼硬科技閉門會上，北京航空航天大學醫學科學與工程學院教授、博士生導師葉盛在分享中提到，業界已經在利用CRISPR技術改造酵母基因合成生物鹼，或是簡併乳酸球菌基因組生產重組蛋白等等。

但生物體內生化反應眾多，為了保證基因表達的每一步都不出差錯，基因迴路的設計至關重要。

如果説生命體是一架精密的儀器，那基因的表達過程就像是複雜的電路，某個環節發生細微改變，就會“牽一髮而動全身”。因此，科學家需要反覆設計、優化基因迴路，直至構建出目標工程菌體。

來源：天風證券[5]

完成設計後，科學家會向這些微生物投餵碳源，經過發酵代謝、分離純化、改性合成等環節，獲得最終的產品。

“今天的合成生物學，就好像第一次世界大戰前後的有機化學。”北京大學前沿交叉學科研究院博士、藍晶微生物聯合創始人兼CEO張浩千告訴果殼硬科技。

在他看來，學界已經積累了足夠多有關合成生物學的數據和規律，“這些分散規律相互之間開始嘗試進行組合和勾連，形成完整的理論體系，並開始為產業所用。”

基因+微生物=一切

早在2013年，美國工程院院士傑·基斯林（Jay D. Keasling）便利用合成生物學技術，用經過基因改造的大腸桿菌和酵母菌生產青蒿素。這一技術克服了青蒿素難以化學合成的困難，把青蒿素的價格降低了90%[6]。傑·基斯林也因此被譽為國際合成生物學產業化先驅。

人類對生物基因的研究不斷深入，合成生物學也開始發揮越來越大的作用，除了製藥外，合成生物技術也被用於製造生物能源和新材料，服務農業生產等。

近幾年，國內外製藥公司、材料公司、農業公司開始涉足合成生物學，甚至出現了一些專門從事合成生物學的初創公司，藍晶微生物便是其中之一。

2016年，張浩千與清華大學合成生物學博士李騰聯合創辦了“藍晶微生物Bluepha”，把生產聚羥基脂肪酸酯（PHA）作為公司首項業務。

PHA是一種“生物塑料”，能夠在半年時間內自發降解，不造成白色污染。張浩千認為，國際巨頭的ESG壓力非常大，而國內也有了這種苗頭，若是能將合成生物學技術用於製造環保材料，未來大有市場。

事實證明，在“碳中和”成為全人類目標的今天，合成生物學低排放、高效率生產高分子材料的能力被寄予厚望。

以PHA為例，它的生產原料是糖類和油脂等可再生的生物質，並且碳排放比石化塑料更低。張浩千算過一筆賬，“企業每使用1公斤PHA，平均可減排2公斤二氧化碳。”

不過張浩千向果殼硬科技坦陳，目前PHA的生產成本比傳統石化塑料高，但是對藍晶微生物的客户來説，實現“碳中和”的目標有時候比單純壓縮成本更加重要。

此外，藍晶微生物很早便開始更廣泛的技術和業務佈局。

一方面，公司正把合成生物學的應用拓展到其他領域，比如用微生物合成再生醫學材料、美妝新功能成分、新型食品添加劑等，同時藍晶微生物還在嘗試改造益生菌，給益生菌帶來明確的功效。

另一方面，藍晶微生物也在轉變角色，為下游公司提供全流程的合成生物解決方案。“我們公司有200人，其中三分之一都是自動化、軟件相關背景。”張浩千向果殼硬科技介紹介紹。“客户或者合作伙伴提出一個新分子的需求，我們憑藉Synbio OS合成生物學研發平台，可以快速設計開發出能夠生產目標分子的微生物。”為各領域的合作伙伴提供定製的合成生物學解決方案，是藍晶微生物重要的商業模式之一。

藍晶微生物的佈局，代表了合成生物學領域的兩類公司。對藍晶進行過創業加速，深耕可持續創新領域的Plug and Play（璞躍中國）高級投資分析師吳蘭亭告訴果殼硬科技，“一類是產品型公司，它們會開發具有高附加值或者可以大規模應用的產品，比如PHA；另一類則往上游走，成為銷售解決方案的平台型公司。”

無論是產品型公司還是平台型公司，在國內外都有類似標的。

海內外投資標的

萬億市場，政策先行

CB Insights數據顯示，合成生物行業市場空間巨大。隨着新技術的應用和商業化路徑進程加快，合成生物學的市場潛力可達萬億美金[7]。

在張浩千看來，合成生物學的應用範圍很廣，但關鍵在於監管。“合成生物技術的政策分散在每個產品對應的監管部門裏。”

2019年，農村農業部批准進口工程育種的耐除草劑油菜；食藥監局也批准了兩個成分——唾液酸和母乳寡糖。

“監管部門批准了，商業公司才能去做。”但張浩千仍然看好合成生物學的前景，“母乳寡糖獲批是因為它能夠能解決嬰兒腹瀉問題，而唾液酸能提高人的認知水平和學習能力。”他認為，合成生物學創業要遵循“為國為民”的大邏輯，就不會出錯。

自2020年，國家發改委在《關於擴大戰略性新興產業投資培育壯大新增長點增長極的指導意見》中提出，將支持合成生物學技術創新中心建設後，北上深津等地陸續出台相關政策。

2022年1月，藍晶微生物宣佈完成B3輪融資，由元生資本和混改基金共同領投。一年內，藍晶微生物B系列融資總額已達15億人民幣，融資資金將用於生物可降解材料PHA規模化生產設施的建設運營、合成生物學研發平台的開發部署以及再生醫學材料與工程益生菌等新產品管線的研發落地。

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