未老先“痴呆”？新研究發現熬夜會增加大腦中阿爾茲海默症相關蛋白的積聚_風聞

　　阿爾茨海默症（AD）是最常見的痴呆症形式，給患者及其家庭帶來了巨大不幸。更可怕的是，每3秒鐘，全球就有一位新的患者產生，而這一數字還在隨人口老齡化攀升。預計到2050年，全球阿爾茲海默症患者將增至1.5億以上。

　　令人遺憾的是，這一領域至今仍未能揭開阿爾茲海默症發病的具體機制。

　　在正常情況下，健康成年人腦脊液中β-澱粉樣蛋白（Aβ）的水平每天都會發生波動：白天多，夜間少（被清除）。然而，隨着年齡的增長或其他原因，波動變得越發沒有規律，從而導致Aβ在大腦中積聚，並與過度磷酸化Tau蛋白組成的神經原纖維纏結驅動了阿爾茲海默症。這也是迄今為止該領域的主流觀點。因此，衰老是阿爾茨海默症的最大風險因素。

　　然而，在衰老以前，很可能你已經埋下了痴呆的“種子”。

　　過去的研究發現，僅僅一個晚上沒睡好就會導致Aβ增加，而一週的不良睡眠還會導致tau蛋白積累。**在阿爾茲海默症症狀出現前數年開始的睡眠障礙與日後發病以及更嚴重症狀的風險增加有關。**因此，阿爾茲海默症與晝夜節律紊亂具有雙向關係。

　　眾所周知，晝夜節律是一種以24小時為週期的內源性計時系統（生物鐘），受自然光照影響，控制着機體一系列生物過程，包括激素分泌、代謝循環和對病原體的免疫保護，也誘導了我們充滿節律的自然行為，如吃飯和睡眠-喚醒週期。簡單地説，該在什麼時間幹什麼，晝夜節律已經安排好，不以人的意志為轉移。

　　因此，與晝夜節律同步對身體健康至關重要，而熬夜、睡眠剝奪或睡眠障礙會導致機體晝夜節律紊亂，讓每天按時“上夜班”負責清除一整天在大腦中積累廢物的免疫細胞工作時間減少，導致Aβ開始在大腦中積聚。而且，這一過程可能會因為日後的睡眠不足而進一步“積少成多”。因此，長期睡眠不足意味着面臨不止一種疾病的風險。

　　然而，到目前為止，科學家們還一直未能將晝夜節律與負責清除澱粉樣蛋白的免疫細胞活動直接聯繫起來。

　　2022年2月10日，發表在**《PLOS Genetics》上的一項新研究中，來自美國倫斯勒理工學院領導的研究團隊通過研究免疫細胞的節律性活動找到了控制它們的分子“計時器”，從而發現了將晝夜節律紊亂與β-澱粉樣蛋白（Aβ）積聚聯繫起來的潛在機制。**

　　在早期研究中，該團隊發現巨噬細胞的RNA和蛋白質水平會根據每日的晝夜節律而波動。

　　巨噬細胞是免疫細胞中的“清道夫”，負責吞噬廢物、有缺陷的蛋白質和已亡細胞，從而防止毒性損傷。巨噬細胞在晚期阿爾茨海默症中會遷移到大腦中。

　　在這項新研究中，研究人員利用骨髓衍生的巨噬細胞 (BMDM) 作為替代物，發現了一些酶的波動會在巨噬細胞表面產生兩種蛋白質，即硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）和硫痠軟骨素（Chondroitin sulfate）。減少這兩種蛋白質的水平有助於巨噬細胞將Aβ42蛋白從大腦中清除出去。

　　但當生物鐘被擾亂時，巨噬細胞的節律性會迅速紊亂，並隨着硫酸乙酰肝素的水平升高，減緩了清除Aβ42的速度。

　　隨後，在測試晝夜節律週期和這些細胞表面蛋白聯繫的實驗中，研究人員發現健康的巨噬細胞針對Aβ42蛋白的攝取量可以隨着每日晝夜節律波動，但在沒有核心時鐘調節的免疫細胞中沒有觀察到相同的模式。

　　此外，在正常晝夜節律的健康巨噬細胞中，兩種細胞表明蛋白質都降到了最低水平，從而讓免疫細胞在清除導致阿爾茨海默症的有害蛋白質方面做得更加出色。

　　該研究通訊作者、晝夜節律專家、生物科學副教授Jennifer Hurley説：“顯然，這一切都是由晝夜節律安排的。當存在大量這些細胞表面蛋白質時，巨噬細胞就不能足量攝取Aβ42。我們不確定為什麼會這樣，但肯定存在着某種聯繫。”

　　她總結説道：“從理論上講，如果我們能提高這種節律性，也許就能增強清除Aβ42蛋白的能力，從而防止對大腦的損害。"

　　論文鏈接：

　　https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994