陳根：接種之變，同源接種還是序貫接種？_風聞

文/陳根

疫苗作為預防控制傳染病最經濟且有效的手段，是社會最終控制住新冠疫情的關鍵所在。當然，隨着新冠病毒的不斷變異，為了能夠達到更優的保護效果，新冠疫苗的類型和接種方案也在不斷迭代、調整。

2月19日**，衞健委公佈了最新的新冠疫苗接種調整：**經國務院聯防聯控機制批准，新的異源序貫加強免疫接種部署執行中。根據國家統一安排部署，結合疫情防控需要，全國各省市也啓動了序貫加強免疫接種，確保目標接種對象“應接盡接”，以建立社會羣體免疫屏障。

顯然，面對一種不斷變異的新冠病毒，人們需要以最大限度地增加找到成功解決方案的機會。那麼，序貫加強免疫是什麼？哪些人需要打？對於上市種類日漸豐富的疫苗，各疫苗有何差異？又有無最好的新冠疫苗？

加強疫苗進行時

簡單來説，序貫接種，就是“交替接種”。新冠疫苗的“異源序貫加強”，就是在打新冠疫苗加強針時，使用不同技術路線的疫苗交替接種。**這裏包含兩個關鍵點：第一，是適用於加強針；第二，**是要交替使用不同技術路線的疫苗。

**先來看看序貫接種的第一點：加強針接種的科學性和必要性。眾所周知，疫苗的保護效力是有限的，因此，需要通過加強針來保證疫苗的保護效力。**具體來看，新冠疫苗的作用機理就是免疫原理。新冠疫苗作為經過改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，當人體通過注射等途徑接種疫苗後會發生免疫，繼而產生保護抗體和免疫記憶。這個過程則需要一段時間。

**其中，大部分疫苗完全接種需要打兩針，因為第二針疫苗才會激發第二階段免疫反應，產生長期免疫力。**比如，麻腮風三聯疫苗（MMR）。研究發現，在只打過一針的人當中，有40%對三種病毒沒有完全免疫，而打過第二針的人裏這個比例只有4%。

**究其原因，**身體免疫系統初次跟疫苗相遇時，會激活兩種重要的白細胞：B漿細胞和T細胞。B漿細胞主要功能是產生抗體，但壽命不長，如果不注射第二劑疫苗，就會導致抗體數量會鋭減。

T細胞又叫T淋巴細胞，成熟後分化成不同的效應亞型，能識別和殺死不同的病原。其中一種叫記憶T細胞，如果沒有碰到格殺對象（病毒），在體內可以存活幾十年。需要指出的是，這種記憶T細胞只有在注射了第二針疫苗之後才會大量產生。

但與麻腮風三聯疫苗不同，對於新冠病毒來説，理論上來説，完成了兩針新冠疫苗接種，人們就可以算是完成了全程接種，獲得了抵抗新冠病毒的免疫力，但事實卻並沒有那麼簡單。一方面，新冠疫苗的保護效力因人而異，不同疫苗的效力各有所長。在實際應用時，疫苗的效力也可能會受接種對象的年齡、身體狀況、本身有沒有疾病等因素影響。

美國加州拉霍亞免疫學研究所（LaJollaInstituteforImmunology）發表研究報告稱新冠病毒感染者痊癒後自身免疫力能維持至少6個月。英格蘭公共衞生機構（PublicHealthEngland）的發現則是至少5個月。英國萊斯特大學病毒學家朱利安.唐（JulianTang）表示，疫苗免疫力大致可持續6-12個月，但很大程度上取決於各人自身情況，以及疫苗的種類。

另一方面，潛伏期短，又不斷變異的新冠病毒顯示出越來越快的免疫逃離能力，持續衝擊着人體基於疫苗而建立起來的免疫屏障。對於奧密克戎之前的病毒來説，英格蘭公共醫療保健機構此前的數據顯示，阿爾法變異毒株使輝瑞疫苗減少感染風險的程度從95%降到93%，而德爾塔變異株則能使之降到88%。COVIDSymptomStudy 的數據於此相似：完成兩劑輝瑞疫苗接種後2-4周內，感染德爾塔變異株出現病症的幾率減少87%，4-5個月之後降到77%。

基於此，再加上近期國內周邊國家以及香港地區疫情人數激增——從2022年開年以來，尤其是進入到2月份以後，香港、日本、韓國等亞洲地區和國家迎來最強的一波疫情衝擊，國內內蒙、遼寧、廣東、江蘇等多地陸續出現本土疫情。考慮到前期接種時間間隔較長、臨牀的良好效果，目前階段**，進行新冠疫苗加強免疫，這才再一次被提上日程**。

序貫接種有什麼優勢？

現在，我們再來看看序貫接種中的交替使用不同技術路線的疫苗。

在序貫接種部署執行之前，人們接種新冠疫苗，一般都是使用同一種技術路線進行接種，要麼兩針都是接種腺病毒載體新冠疫苗，要麼兩針都是滅活新冠疫苗，要麼一直是重組蛋白新冠疫苗。比如，第一針接種了科興的滅活新冠疫苗，那麼第二針和第三針可以是科興，也可以是國藥的北京生物或武漢生物的疫苗，但都得是滅活疫苗。這就是傳統的同源接種、同源加強。

但現在，對於第三針加強針來説，序貫接種則給人們提供了更多的一種不一樣的選擇。**為什麼會多這樣一種選擇，就是因****為在不斷變化的病毒面前，序貫接種是一種有潛力的提高免疫效果的做法。**從臨牀數據看，異源序貫的免疫原性優於同源加強，腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和mRNA疫苗作為加強針均安全有效、耐受性較好，針對Delta或Omicron變異株的免疫原性相對較好。

不久前，江蘇省疾病預防控制中心副主任朱鳳才團隊與北京生物技術研究所、東南大學等合作單位在國際頂級科技期刊《Nature medicine》發表研究，證明了序貫接種的有效性：接種兩針滅活疫苗後用Ad5腺病毒載體疫苗加強，中和抗體水平和細胞免疫反應均得到顯著提升，對Delta變異株依然有效。

朱鳳才團隊於2021年5月發起了新冠疫苗序貫接種臨牀研究，這是一項隨機、盲態、平行對照臨牀研究，主要研究新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）和重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）序貫接種在中國18-59歲健康成年人中的安全性和免疫原性。

研究人員給志願者接種2劑滅活疫苗後，再接種1劑腺病毒載體新冠疫苗作為加強，14天后對野生活病毒的中和抗體GMTs為197.4 (167.7, 232.4)，抗體水平升高約78倍；若第3針用滅活疫苗進行加強，中和抗體水平為33.6 (28.3, 39.8)，升高約15.2倍。該數據表明，序貫加強後產生的中和抗體增長水平顯著優於同源加強的效果，且可有效中和Delta變異株。

另外，研究顯示，採用Ad5腺病毒載體新冠疫苗進行加強免疫，除了可顯著提高抗體水平，使病毒不能進入細胞，還顯著提高了Th1細胞的免疫應答，加大了對已感染病毒細胞的自我清除。

如前所述，細胞免疫是人體免疫反應中至關重要的一項免疫，具有獨特的免疫優勢。對於預防新冠病毒來説，除了抗體之外，殺傷性T細胞免疫是不可或缺的，其負責把感染的細胞消滅掉，而在細胞之外的病毒，由抗體來負責中和。

序貫免疫除了能夠提高免疫效果外，不同技術路線的疫苗各自具有不同的免疫誘導特性，將2種或2種以上不同類型的疫苗按時間先後進行序貫免疫接種有可能克服單一疫苗的不足，有可能誘導全面的保護性免疫，從而獲得理想的免疫效果。

其中，不同技術路線疫苗間可通過序貫免疫優勢互補，序貫免疫策略有利於獲得持續的免疫應答反應，可以大大提高和改善疫苗的免疫效果，增強機體對變異新冠病毒的免疫力，減輕疫情防控壓力、阻斷疫情的傳播。

序貫接種的不同選擇

當前，即便是序貫接種，也有不同的選擇。

從疫苗的技術原理來看，如今，疫苗技術可以分為滅活疫苗、基於RNA/DNA的基因疫苗，腺病毒載體疫苗以及蛋白疫苗四類。

**滅活疫苗即通過體外培養病毒，用殺滅的病毒，刺激人體產生抗體。**在成功建立了免疫記憶之後，接種者的免疫系統就可以在未來對抗新冠病毒。由於滅活疫苗所產生的免疫不一定足夠強，往往需要多次接種才能產生有足夠保護力的抗體，因此有時候在注射滅活疫苗的同時，官方還會隨之一起注射 adjuvant輔助佐劑 以加強接種者體內的免疫反應。

國藥與科興的三支滅活疫苗就是我國最早進入三期臨牀試驗、最早獲得緊急授權的一批疫苗，也是現在我國推廣接種中的主流疫苗。在獲批緊急授權時，疫苗往往會公開一個整體有效性數據，比如國藥公佈過總體有效性為79.3%，科興公佈過巴西三期臨牀試驗總體有效性為50.65%。

基於RNA/DNA的基因疫苗又稱核酸疫苗（mRNA疫苗），核酸疫苗是將抗原簡化成頂層的核酸物質，接種後借用人體細胞實現一步到位的胞內抗原表達。美國Moderna公司研發的mRNA疫苗和美國輝瑞（Pfizer）、德國BioNTech共同研發的mRNA疫苗就是當前進入臨牀的唯二的兩款核酸疫苗，核酸疫苗在體外合成病毒相關序列mRNA傳遞到人體細胞內形成免疫。與滅活疫苗和重組疫苗相比，mRNA疫苗的生產無需依賴細胞擴增的過程，免疫效力更容易放大。

**腺病毒載體疫苗是指把新冠病毒的基因序列放入特定的無害病毒（作為載體）****，**注射入體內後該病毒會表達出新冠蛋白——這種蛋白被免疫系統識別後會引發免疫反應，建立免疫記憶。牛津-阿斯利康疫苗就是一種ChadoX 1-S（重組）的病毒載體疫苗。研究表明，ChAdOx1-S的效力為63.09%。俄羅斯的“衞星五號”疫苗也屬於腺病毒載體疫苗。

蛋白疫苗則是將含有新冠****病毒的蛋白質，注入體內被免疫系統識別，從而引發免疫反應。蛋白疫苗的優劣勢也是非常明顯的：比如安全性高——由於疫苗只有病原體的抗原蛋白，所以不存在感染風險；產能大，非常適合大規模生產；穩定性非常高等。

 美國Novavax 、英國GlaxoSmithKline/Sanofi聯合研發 以及 俄羅斯Vector Institute維克多研究所 研發的疫苗都基於蛋白亞單位疫苗技術。其中，美國Novavax的臨牀試驗結果中，免疫效果也達到了90.4%。

具體來看，根據江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才和陳薇等人的研究，從病毒中和抗體水平看，2針滅活疫苗+1針Ad5載體疫苗>1針滅活疫苗+1針Ad5載體疫苗>3針新冠滅活疫苗>2針新冠滅活疫苗。

針對Delta變異株，序貫接種仍誘導更高的抗體水平，序貫加強免後第14天中和抗體GMT是同源加強的6.7倍，序貫基礎免疫是同源基礎免疫的3倍。針對Omicron變異株，根據bioRxiv論文，希諾克威莎®針對Omicron的中和抗體水平是滅活疫苗同源加強的6倍，重組蛋白疫苗序貫加強的3倍。

當然，話雖如此，序貫接種效果好於同源接種的研究目前還很初步，只能説從目前的研究數據來看好於現有方案。因此，在同時獲得了安全性數據之後，目前我國推行的方案，既可以是原來的同源接種，也可以是新的序貫接種。

面對新冠病毒的不斷變異，人們接種新冠疫苗的類型和接種方案也在不斷迭代、調整。不管是同源，還是序貫，及時接種，都是當下的必須的。

新冠疫苗不一定能保護我們不再受感染，但一定能最最大的程度上保護我們被感染後輕症化或無感化，有效減少重症率，死亡率會大幅下降。