專訪丨澄實生物創始人徐實: mRNA技術中的東風和惡浪_風聞

專訪丨澄實生物創始人徐實: mRNA技術中的東風和惡浪

原創 魏江翰 億歐健談 2022-02-25 20:00收錄於話題    #mRNA   #腫瘤疫苗#mRNA1個#腫瘤疫苗1個●  點 擊 藍 字  關 注 我 們  ●

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導語

近日，一家研發基於mRNA的腫瘤新抗原疫苗初創企業——澄實生物宣佈獲得數千萬元天使輪融資，領投機構為分享投資。

文丨魏江翰

編輯丨劉****聰

如果世界上有一種技術可以治癒任何疾病，那麼一定是mRNA——全球首富Elon Musk如此相信着，他説：“mRNA甚至能讓你變成一隻蝴蝶。”

過去兩年，mRNA作為平台型技術僅憑新冠一疫走向台前並享譽世界。但公認的是，mRNA的潛力遠不止於此：國際mRNA巨頭們開始爭先佈局腫瘤免疫，而在蛋白替代療法、再生醫學，以及細胞療法等各個領域，mRNA技術也同樣給人以無限遐想。

從商業表現來看，無論是輝瑞時隔多年重回全球第一的王座，還是Moderna和BioNTech火箭式跨越千億美元市值的門檻，mRNA締造的神話無疑掀起了一輪新的浪潮，帶動了國內外更多生物科技企業的加入。在這批新湧入的弄潮兒中，也有着澄實生物的名字。

這家總部位於南京江北新區的初創企業近日剛剛宣佈獲得數千萬元天使輪融資，領投機構為分享投資。其核心創始人徐實，本科畢業於中國科學技術大學生物學專業，後取得美國南加州大學制藥科學博士學位。畢業後，他在跨國藥企做了十年的生物藥研發工作，直到目睹mRNA技術在疫情的舞台上一鳴驚人。

圖：澄實生物創始人  徐實

決心基於mRNA技術創業的徐實沒有將眼光侷限於新冠一隅，而是投放到了AI與mRNA技術相結合的腫瘤治療性疫苗之上。澄實生物的核心團隊成員多擁有生物醫藥明星企業背景，優勢互補，覆蓋了疫苗設計、LNP劑型研發、工藝開發和科研成果商業轉化等關鍵領域。

腫瘤治療性疫苗的原理是利用細胞癌變過程中出現的新抗原、腫瘤細胞異常或過度表達的抗原物質，誘導機體產生抗腫瘤免疫應答反應，從而抑制消滅腫瘤細胞。這樣的思路與國際頭部玩家不謀而合，在考慮如何變成蝴蝶前，這些掌握領域內最尖端技術的企業，目光的終點始終是癌症。

BioNTech的CEO曾公開表示：生產新冠疫苗是為了滿足國際社會的一時之需，而BioNTech的終極目標是治癒癌症。2021年末，BioNTech用於治療黑色素瘤的治療性疫苗BNT111還被FDA授予了快速通道資格。另一家mRNA巨頭Moderna也有對應產品mRNA-4157，已經進入了II期臨牀試驗。

上週三，Moderna的CEO接受採訪時推測，新冠大流行有8成以上概率已經進入了最後階段。若誠如其所言，新冠疫情也許即將結束，但在徐實看來，mRNA的腫瘤戰事卻無疑才剛剛開始。

01

腫瘤治療性疫苗：AI賦能下的mRNA新紀元

腫瘤治療性疫苗的研發是一項複雜的系統性工程，這當中的核心技術難點在於準確預測T細胞表位，這項困難的任務十分契合當下火熱的AI技術，也讓坐擁國內領先算法的澄實生物成為mRNA賽道一支備具潛力的新秀。

通常而言，腫瘤治療性疫苗的製備需要從腫瘤的特異性突變中篩選出可以被患者腫瘤細胞高效提呈，且能引發機體免疫應答的抗原片段，於體外合成對應編碼的mRNA疫苗，再回輸到患者體內激活殺傷型T細胞（CTL）。

在治療過程中，CTL消滅腫瘤細胞，但要對正常的人體細胞“手下留情”，這就需要通過位於CTL表面的T細胞受體（TCR）與位於腫瘤細胞中的T細胞表位相結合，達到特異性識別的效果。

T細胞表位是蛋白質降解後的多肽，存在於抗原分子內部，需要經過抗原遞呈細胞加工後與主要組織相容性複合體（MHC）結合成為複合物才能被TCR識別。 

國際上，Gritstone是預測T細胞表位的先行者，早在2018年就發表過相關AI算法的科技論文。BioNTech和Moderna也是在這之後，開始意識到該技術的重要性，招募團隊研究預測T細胞表位的算法。

徐實解釋：“簡言之，需要AI解決的問題就是反常蛋白預測，抗原呈遞預測，以及免疫原性預測。如果想開發出比BioNTech更好的腫瘤治療性疫苗，推廣到更多適應症，這些是繞不開的問題。”

反常蛋白預測實際上是探尋腫瘤細胞內部有哪些蛋白質與正常細胞不同。特異性識別腫瘤細胞的要求意味着在設計疫苗之前，就需要精確鑑定腫瘤細胞與正常細胞在蛋白質表達譜和序列上的差異，這也是確保治療有效性和安全性的前提。

之後，抗原呈遞預測是要區分不同蛋白質中，哪些會被切成肽段，呈遞到細胞表面。免疫系統不會直接“看到”細胞內部的東西。細胞內部的蛋白質會在多種蛋白酶的共同作用下，被切割成小肽段，被MHC複合物呈遞到細胞表面。然後T細胞上的TCR才會識別被MHC呈遞的小肽段。

免疫原性預測則是回答有哪些被呈遞到細胞表面的肽段中，能誘導產生細胞免疫反應——並非所有被呈遞到細胞表面的肽段都能引起免疫反應，而是隻有很少一部分與自體抗原肽段有一定差別的肽段才具備免疫原性。

這些難點的存在，在希望研發腫瘤治療性疫苗的企業面前築起了高牆。澄實生物的本輪天使投資人蔡聰説，“國內深耕在這一領域的企業鳳毛麟角。根本原因在於缺少相關領域的研究基礎而難以進場。”

徐實也表示：“目前國內在反常蛋白預測，抗原呈遞預測，以及免疫原性預測這三方面還積累甚少，迄今為止，只有華大吉諾因發表了相關的科技論文；但華大吉諾因主打細胞治療產品，僅實現MHC-I抗原表位的抗原呈遞預測後便就此止步。”

近年來免疫學研究證實，在防止腫瘤免疫逃逸方面，MHC-II抗原表位的重要性高於MHC-I抗原表位。CTL細胞只能識別攜帶特定MHC-I抗原表位的腫瘤細胞，忽略了不攜帶該表位的腫瘤細胞，使得這部分腫瘤細胞免疫逃逸。而MHC-II抗原表位誘導產生的CD4+ T細胞，能催生產生識別多種不同MHC-I抗原表位的CTL細胞，更容易拆穿腫瘤細胞的“馬甲”，有效遏制免疫逃逸。

“澄實生物同時實現了對MHC-I和MHC-II抗原表位的抗原呈遞預測和免疫原性預測，這在國內絕無僅有。”徐實透露，澄實生物即將在SCI期刊發表題為《A Highly Effective System for Predicting MHC-II Eptiopes with Immunogenicity》的科技論文，系統地探討如何用AI算法巧妙解決上述T細胞表位的預測問題。

02

差異化遞送體系突破國際專利封鎖

“有東風，也有惡浪。”是徐實對當下國內mRNA技術整體環境的一句概括。東風已無須贅述，惡浪則主要源於產品的高度同質化，以及外企專利封鎖的藥物遞送體系。

同質化的癥結還是繞不開新冠疫情。據徐實觀察，截至2022年春節期間，國內公開在研mRNA新冠疫苗的企業已不下20家，這在他看來絕非健康現象。徐實認為，即便臨牀試驗效果尚可，市場容量也難以能支撐如此多的競品同時存在。

不久前，國藥集團中國生物復諾健mRNA疫苗產業化基地宣佈已基本完成主體結構建設，最快於今年9月竣工驗收，中國食品藥品檢定研究院也在參與其mRNA新冠疫苗的質控標準研究。“既然‘國家隊’已經親自下場，其他玩家如果沒有碾壓性的技術實力，恐怕很難在這一細分市場立足。”

而在mRNA技術自身的研發壓力之外，更大的挑戰在於無論新冠賽道還是腫瘤賽道，都易受制於被外企專利封鎖的藥物遞送體系。

mRNA技術從上世紀60年代走入歷史舞台，到如今因新冠疫苗名聲鵲起，半個世紀以來，其商業落地的最大阻礙便是遞送，脆弱的mRNA單鏈分子要想到人體發揮作用，需要越過血漿RNase 酶降解、免疫清除、細胞膜屏障、以及細胞內的溶酶體結合等層層險阻。

目前，幫助mRNA克服上述困難的技術主要有脂質納米顆粒（LNP）、樹突狀細胞體外負載、陽離子納米乳液、陽離子多肽及聚合物等。隨着兩款mRNA新冠疫苗的臨牀成功，LNP已成為實現mRNA遞送的主要體系。

LNP通常由可電離脂質加上另外多種脂質組成，而構建LNP相關脂質分子的專利大多數掌握在外企手裏，這給國內生物科技企業帶來了不小的麻煩。徐實指出，Moderna等公司的專利體系非常嚴密，甚至Moderna自己也要為一些LNP的核心專利向Arbutus公司支付授權費用。

Arbutus擁有最初的LNP多項專利，Moderna、BioNTech及CureVac，全球幾大mRNA疫苗研發公司的LNP載體都來自Arbutus的專利授權。其中，Moderna曾幾次向Arbutus發起專利挑戰，均以敗訴告終。而距離Arbutus的專利到期時間，還有8年之久。

在徐實眼中，這其實是國內mRNA技術中最大的惡浪，“國內企業的LNP遞送體很難繞過Moderna的專利佈局，更別提跳出Arbutus的‘五指山’了。”

對此，澄實生物的應對方法是差異化開發非磷脂的LNP劑型體系。

事實上，Arbutus和Moderna的專利體系保護的都是以磷脂為基礎的LNP。Moderna屢次挑戰Arbutus的專利，也無非是從幾種脂質成分的比例切入，希望打上專利的擦邊球。其中關鍵的一項便是圍繞Arbutus的LNP中“磷脂成分4%—10%”展開。

而徐實對億歐大健康表示：“澄實生物已經開發出了不同於Arbutus和Moderna的非磷脂LNP劑型體系。能保證澄實生物的mRNA疫苗在未來的應用上，可以免受外企專利佈局的制約。”

值得注意的是，在mRNA治療癌症領域，尤其是治療性疫苗還處於實驗研究階段，全球範圍內尚未有產品上市。國內致力於開發mRNA腫瘤治療性疫苗的企業，多數還處於概念階段，遠未到拼產品管線的程度。

但徐實表示，澄實生物將很快有概念性產品問世。談及未來目標時，徐實充滿自信：“澄實生物將致力於在最短的時間內開發出可用的工程產品，讓國人能用上技術自主可控、高性價比的mRNA藥物。”

本文首發於億歐網2022年2月24日