肝臟也有性別？PNAS：該睡不睡，小心“男肝”變“女肝”..._風聞

晝夜節律是一種普遍存在的內源性計時系統（生物鐘），大約以24小時為一個週期。人體內幾乎每個細胞都有自己的生物鐘，控制着睡眠/喚醒、代謝、體温和激素分泌等一系列生物過程，對健康發揮着至關重要的作用。

已有大量研究發現，熬夜、倒時差等破壞晝夜節律的行為會導致肥胖、2型糖尿病、心臟病以及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）指一系列肝臟疾病，它以肝臟脂質蓄積為特點，並伴有炎症和胰島素抵抗。大量被診斷為NAFLD的患者進一步將發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在嚴重的情況下，NASH還將發展為肝纖維化、肝硬化，甚至是肝細胞癌（HCC），最終導致患者死亡。

近幾年，肝癌死亡率連年攀升，在2020年全球癌症發病率中排名第六，在癌症死亡人數排行中排名第三。

越來越多的證據表明，晝夜節律紊亂的人患肥胖、非酒精性脂肪肝病和肝細胞癌的風險更高。然而，科學家們對其潛在機制，尤其是關於人類疾病中的時鐘基因表達仍知之甚少。

2022年3月1日，發表在《美國國家科學院院刊（PNAS）》上的一項新研究中，來自昆士蘭大學領導的國際研究團隊發現，晝夜節律紊亂引發了內分泌適應，讓男性患病的肝臟經歷了一次“變性”（性別轉換）。該研究認為，晝夜節律紊亂或通過影響激素水平來保護肝臟。

在包括人類在內的哺乳動物中，晝夜節律受到一組核心時鐘基因所驅動，其中轉錄因子腦和肌肉芳烴受體核轉運蛋白樣1（BMAL1，也稱ARNTL）發揮着至關重要的作用，它也是唯一一個單獨敲除便可以導致全身晝夜節律紊亂的基因。

在這項新研究中，研究人員研究了人類肥胖和肝臟疾病與BMAL1基因表達之間的相關性，以及擾亂晝夜節律對人類和小鼠模型中肥胖和肝臟疾病的影響。

在小鼠研究中，雖然BMAL1調控的時鐘基因表達隨着肝纖維化的發展而下調，但研究人員發現，Bmal1的缺失可以防止脂肪性肝炎、炎症和纖維化。

研究通訊作者、昆士蘭大學分子生物科學研究所（IMB）首席研究員Frederic Gachon説：“當給那些敲除時鐘基因的小鼠餵食高脂肪飲食時，我們預計它們會像對照組小鼠一樣患上糖尿病或非酒精性脂肪肝病。然而，事實令人驚訝。”

他們發現，缺乏BMAL1基因的雄性小鼠肝臟出現了“雌性”化。雖然，它們更容易肥胖，但卻不會受到胰島素抵抗、肝脂肪變性、炎症和纖維化的影響。部分原因可能是雌性激素在發揮着保護作用。

研究人員認為人類肝臟是性二態性的，這意味着男性和女性肝臟的代謝方式存在性別差異。因此，在觀察到小鼠的肝臟性別轉換後，研究人員將注意力轉向了來自人類健康志願者、肥胖志願者和非酒精性脂肪肝病患者肝臟活檢的樣本。

他們發現，男性肝臟對疾病的反應也表現出同樣的性別變化趨勢。

Gachon解釋説：“疾病越嚴重，我們觀察到的肝臟組織女性化現象就越廣泛。看來，晝夜節律紊亂可能通過影響生長激素、雌激素和睾酮等激素水平來保護肝臟。”

然而，需要注意的是， 雖然“雄肝”變“雌肝”可以保護小鼠免受肝纖維化以及進一步發展成胰島素抵抗，但在人類樣本中，“男肝”變“女肝”並沒能阻止肝纖維化程度的增加。這表明，晝夜節律紊亂及其相關生長激素和性激素途徑的破壞在人類代謝和肝臟疾病的致病機制中發揮着至關重要的作用。

總之，Bmal1基因敲除小鼠的全面表型顯示了晝夜節律紊亂在脂質和葡萄糖代謝中的核心作用。這些結果提供了證據表明，BMAL1的活性破壞引起的系統性內分泌紊亂在人類和小鼠的炎症和肝纖維化的發展中發揮了作用。

該團隊表示，鑑於這些發現，他們已開始調查行為和激素干預是否可能治療肝臟疾病。

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2200083119