即將到來的HER2 ADC混戰風暴：羅氏打響降價第一槍_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-04 20:31
PD-1之後，風頭正盛的ADC領域，也掀起了降價風暴。
近日，羅氏宣佈對用於治療HER2陽性乳腺癌的ADC藥物T-DM1降價，幅度高達52%：
160mg/瓶劑型由現行掛網價27632.04元降至13184.05元；
100mg/瓶劑型由現行掛網價19282.00元降至9200.00元。
儘管2020年T-DM1才在國內獲批上市，但羅氏此次主動降價的行為，也不難理解。
由於T-DM1的售價高昂，即使算上贈藥方案，體重50kg的患者治療年費也需近30萬元，這導致T-DM1在國內銷售並不樂觀。根據wind醫藥庫，2020年上市後，T-DM1在樣本醫院年銷售額1665萬元。
對T-DM1而言，更危險的是，在美國NCCN乳腺癌指南中，第一三共的DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案，T-DM1的地位岌岌可危。
T-DM1要想在DS-8201登陸國內之前，獲取更多的市場份額，降價無疑是最好的選擇。
比起T-DM1降價，更值得關注的是，目前國內HER2 ADC藥物扎堆嚴重，截至2021年底在研產品達22款，且大多數玩家是以T-DM1為標準，標榜自己是me too或me better產品。
但如今，前浪T-DM1已經快要被後浪DS-8201拍在沙灘上，其他人的me too故事還能繼續講下去嗎？
/ 01 /
DS-8201兇猛，前浪T-DM1焦慮
成藥靶點向來可遇不可求。在人類的基因組中大概有兩萬個基因，幾千個可能的靶點，但真正臨牀可用的靶點寥寥無幾。
HER2（人表皮生長因子受體 2）就是一個為數不多的理想靶點。
HER2是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體家族的成員，當其被激活時會啓動導致細胞增殖和腫瘤發生的多種信號通路。
早在1984年，基因泰克的科學家就克隆了這一靶點。隨着研究的深入，科學家發現多個癌種中HER2都處於高表達，例如在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過度表達，在胃癌中則為10-30%。
作為一個歷史悠久的靶點，在被發現的幾十年間，HER2一直在發光發熱。
最早的一款HER2單抗曲妥珠單抗早在1998年就獲批上市，如今臨牀仍在使用。不過，曲妥珠單抗雖然為HER2陽性乳腺癌患者帶來了希望，但仍有部分患者對藥物沒有響應或耐藥，因而還需要更多更強的靶向藥物。
HER2又一次接下了這個重任，不過是以ADC的形式。
ADC即抗體偶聯藥物，由抗體+毒素+連接子三部分構成，通過抗體帶着毒素精準打擊癌細胞實現生物導彈的效果。
在前景巨大的ADC賽道上，佈局者眾，大致可以分為兩類，一類是以T-DM1為代表的第二代ADC，另一類則是以大殺器DS-8201為代表的第三代ADC。
2013年，羅氏開發的HER2 ADC藥物T-DM1獲批上市。自上市以來，T-DM1一直是二代ADC中的翹楚。
即便在三代ADC已經獲批上市的情況下，2021年，T-DM1的銷售額仍高達21.78億美元，穩坐ADC藥物銷售額NO.1的寶座。
不過，看起來T-DM1的好日子不會太長了。
隨着技術不斷進步，三代ADC的各部件得到了改善，腫瘤殺傷效果也得到了質的飛躍。
相比二代ADC，三代ADC將不可裂解連接子升級為可裂解連接子，這使得連接子裂解後毒素能夠穿過細胞膜發揮旁殺效應，增強ADC的腫瘤殺傷作用。
在偶聯方式上，三代ADC多使用定點偶聯，這使得ADC的DAR（藥物抗體比）均一。就拿DS-8201來説，它的DAR可以達到8，即每個抗體分子攜帶8個毒素。
對於以往接受過曲妥珠單抗的HER2陽性mBC患者，使用DS-8201和T-DM1預估的12個月PFS率（無進展生存期）分別為75.8%和34.1%。
PFS即從開始對腫瘤進行治療至腫瘤出現進展的時間，能夠反應腫瘤的生長。可以看到，DS-8201無進展生存期達到12個月的患者是T-DM1的兩倍多。
關鍵次要終點方面，DS-8201組和T-DM1組患者12個月的預估OS率分別為94.1%和85.9%；ORR（客觀緩解率）方面，DS-8201的ORR同樣是T-DM1組的兩倍多（79.1%vs34.2%）。
在絕對優勢下，DS-8201取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線治療的首選療法。在2022 V1版NCCN乳腺癌指南中，TDM1已由首選方案推舉為其他推薦方案。
DS-8201的降維打擊，加之印度市場已經有T-DM1生物類似藥的出現，使得T-DM1的銷售增速已經受到影響。
2019、2020年，T-DM1全球銷售額分別為14億美元、18.6億美元，同比增長42.3%、25%，而到了2021年，增速進一步降至16%。
回到國內來看，2020年1月T-DM1獲批上市，但由於售價高昂，銷售並不樂觀；同年10月14日，第一三共向CDE提交了DS-8201臨牀試驗申請。
重重壓力下，羅氏選擇主動降價也就不難理解了。
/ 02 /
講不下去的me too故事
這種壓力還在向下傳導，傳至了國內me too藥物身上。
換句話説，DS-8201不單對T-DM1造成了威脅，國內一眾me too玩家的故事，也快要講不下去了。
根據中信證券研報顯示，截至2021年12月29日，國內在研HER2 ADC數量達22款。如果把這些ADC拆解來看，會發現內裏構造其實都大同小異。
不外乎披着創新的外衣，在T-DM1的基礎上對ADC的一部分結構進行微調，實則是T-DM1的me too 甚至me worse產品。
典型如百奧泰的BAT8001，雖採用了硫醚鍵作為連接子，但在毒素、抗體、偶聯方式、DAR等方面都與T-DM1別無二致，最終只做成了me worse。由於臨牀數據不及預期，公司也選擇了終止BAT8001項目的臨牀試驗。
如果和BAT8001一樣，在ADC的連接子、毒素、偶聯方式上沒有顯著改進，那麼HER2 ADC的“滑鐵盧”可能還會出現。
即便沒有成為me worse而是成為me too藥物，未來的市場也不會太大，畢竟，如今T-DM1已不再是二線療法的首選方案。
更重要的是，DS-8201已經在國內申請了多項臨牀試驗，DS-8201登陸中國市場只是時間問題。
對於產品進度較快的藥企而言，還能夠在DS-8201獲批前的窗口時間中，憑藉國產藥的性價比優勢，從T-DM1的市場份額中撿漏。
但是，對於仍然處於臨牀早期的產品而言，既無法享受先發優勢，又無法改進做到me better，那麼，在即將到來的HER2 ADC淘汰賽中，它們或將最早出局。
面對第一三共的降維打擊，羅氏已經未雨綢繆，在國內開啓了價格戰。留給me too玩家的時間，不多了。
/ 03 /
國內誰有潛力迎戰？
無論是百奧泰相繼停止多款ADC藥物的臨牀開發，還是羅氏的主動降價策略，都讓國內的ADC藥物盛風，多了些許冷思考。
正如前文所説，國內HER2 ADC各玩家的差異並不顯著，但也有一部分國內藥企在ADC領域做出了自己的差異化優勢，未來有潛力迎戰DS-8201。如科倫藥業的A166、浙江生物的ARX788。
先來看科倫藥業的A166。
A166使用了曲妥珠單抗作為彈頭，毒素使用的是Duo-5微管蛋白抑制劑，二者通過可裂解的Val-Cit連接子特異性偶聯而成。
根據A166的一期臨牀數據，在有效劑量為4.8和6.0mg/kg時，36例HER2陽性乳腺癌患者的客觀緩解率（ORR）分別為59.2%和71.4%。
而DS-8201的二期實驗臨牀中，5.4mg/kg治療組的患者中ORR為60.9%。
安全性方面，DS-8201中比較棘手的的不良反應，間質性肺炎在A166這裏並未見到。A166的不良反應主要在眼毒性，相對來説沒有那麼棘手。
雖然A166未與DS-8201進行頭對頭臨牀試驗，但從目前披露數據來看，如果A166能夠在後期臨牀中將藥物（6.0mg/kg劑量）優勢延續下去，或許能和DS-8201較量。
再來看浙江醫藥的ARX788。其使用曲妥珠單抗做彈頭，毒素選擇了微管蛋白抑制劑AS269，二者由一個不可裂解的連接子，通過非天然氨基酸定點偶聯而成。
其中，非天然氨基酸定點偶聯技術可以説是ARX788的核心技術，通過這一技術能夠得到DAR穩定為2的ADC。
一期臨牀數據顯示，在HER2陽性乳腺癌試驗中，1.5mg/kg劑量組患者的ORR為74%，疾病控制率（DCR）為100%；
在美國和澳大利亞的一期 HER2陽性泛腫瘤試驗中，ORR為67%，3例患者中2例有反應，DCR為100%。
從臨牀數據看，ARX788還算能打。不過，目前ARX788的問題在於治療窗較窄，0.88mg/kg的起效劑量只能爬坡到1.5mg/kg。
要知道，治療窗越窄也就意味着用藥劑量或血藥濃度一旦出現小的差異，就可能導致治療失敗或嚴重的不良反應。如果ARX788能夠將藥物的治療窗提高，那還是十分值得期待的。
當然，除了這兩款藥物外，還有許多處於研發階段的HER2 ADC也在蓄勢待發。
據Insight數據庫顯示，截至2021年12月29日，全球在研HER2 ADC多達40款。從研發現狀看，未來這一賽道的內卷程度不會亞於PD-1。
而在DS-8201的追趕下，HER2 ADC的末位淘汰賽已經開啓，要麼用盡全力與時間賽跑，佔據先發優勢；
要麼在抗體、連接子、毒素上做出自己的創新改造，至少做出優於T-DM1的產品，否則就只能被後來者拍在沙灘上了。
