即將到來的HER2 ADC混戰風暴:羅氏打響降價第一槍_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-04 20:31
PD-1之後,風頭正盛的ADC領域,也掀起了降價風暴。
近日,羅氏宣佈對用於治療HER2陽性乳腺癌的ADC藥物T-DM1降價,幅度高達52%:
160mg/瓶劑型由現行掛網價27632.04元降至13184.05元;
100mg/瓶劑型由現行掛網價19282.00元降至9200.00元。
儘管2020年T-DM1才在國內獲批上市,但羅氏此次主動降價的行為,也不難理解。
由於T-DM1的售價高昂,即使算上贈藥方案,體重50kg的患者治療年費也需近30萬元,這導致T-DM1在國內銷售並不樂觀。根據wind醫藥庫,2020年上市後,T-DM1在樣本醫院年銷售額1665萬元。
對T-DM1而言,更危險的是,在美國NCCN乳腺癌指南中,第一三共的DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案,T-DM1的地位岌岌可危。
T-DM1要想在DS-8201登陸國內之前,獲取更多的市場份額,降價無疑是最好的選擇。
比起T-DM1降價,更值得關注的是,目前國內HER2 ADC藥物扎堆嚴重,截至2021年底在研產品達22款,且大多數玩家是以T-DM1為標準,標榜自己是me too或me better產品。
但如今,前浪T-DM1已經快要被後浪DS-8201拍在沙灘上,其他人的me too故事還能繼續講下去嗎?
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DS-8201兇猛,前浪T-DM1焦慮
成藥靶點向來可遇不可求。在人類的基因組中大概有兩萬個基因,幾千個可能的靶點,但真正臨牀可用的靶點寥寥無幾。
HER2(人表皮生長因子受體 2)就是一個為數不多的理想靶點。
HER2是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體家族的成員,當其被激活時會啓動導致細胞增殖和腫瘤發生的多種信號通路。
早在1984年,基因泰克的科學家就克隆了這一靶點。隨着研究的深入,科學家發現多個癌種中HER2都處於高表達,例如在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過度表達,在胃癌中則為10-30%。
作為一個歷史悠久的靶點,在被發現的幾十年間,HER2一直在發光發熱。
最早的一款HER2單抗曲妥珠單抗早在1998年就獲批上市,如今臨牀仍在使用。不過,曲妥珠單抗雖然為HER2陽性乳腺癌患者帶來了希望,但仍有部分患者對藥物沒有響應或耐藥,因而還需要更多更強的靶向藥物。
HER2又一次接下了這個重任,不過是以ADC的形式。
ADC即抗體偶聯藥物,由抗體+毒素+連接子三部分構成,通過抗體帶着毒素精準打擊癌細胞實現生物導彈的效果。
在前景巨大的ADC賽道上,佈局者眾,大致可以分為兩類,一類是以T-DM1為代表的第二代ADC,另一類則是以大殺器DS-8201為代表的第三代ADC。
2013年,羅氏開發的HER2 ADC藥物T-DM1獲批上市。自上市以來,T-DM1一直是二代ADC中的翹楚。
即便在三代ADC已經獲批上市的情況下,2021年,T-DM1的銷售額仍高達21.78億美元,穩坐ADC藥物銷售額NO.1的寶座。
不過,看起來T-DM1的好日子不會太長了。
隨着技術不斷進步,三代ADC的各部件得到了改善,腫瘤殺傷效果也得到了質的飛躍。
相比二代ADC,三代ADC將不可裂解連接子升級為可裂解連接子,這使得連接子裂解後毒素能夠穿過細胞膜發揮旁殺效應,增強ADC的腫瘤殺傷作用。
在偶聯方式上,三代ADC多使用定點偶聯,這使得ADC的DAR(藥物抗體比)均一。就拿DS-8201來説,它的DAR可以達到8,即每個抗體分子攜帶8個毒素。
那麼,經過改進的三代ADC到底有多強悍?看看DS-8201與T-DM1的頭對頭臨牀試驗數據就知道了。
對於以往接受過曲妥珠單抗的HER2陽性mBC患者,使用DS-8201和T-DM1預估的12個月PFS率(無進展生存期)分別為75.8%和34.1%。
PFS即從開始對腫瘤進行治療至腫瘤出現進展的時間,能夠反應腫瘤的生長。可以看到,DS-8201無進展生存期達到12個月的患者是T-DM1的兩倍多。
關鍵次要終點方面,DS-8201組和T-DM1組患者12個月的預估OS率分別為94.1%和85.9%;ORR(客觀緩解率)方面,DS-8201的ORR同樣是T-DM1組的兩倍多(79.1%vs34.2%)。
在絕對優勢下,DS-8201取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線治療的首選療法。在2022 V1版NCCN乳腺癌指南中,TDM1已由首選方案推舉為其他推薦方案。
DS-8201的降維打擊,加之印度市場已經有T-DM1生物類似藥的出現,使得T-DM1的銷售增速已經受到影響。
2019、2020年,T-DM1全球銷售額分別為14億美元、18.6億美元,同比增長42.3%、25%,而到了2021年,增速進一步降至16%。
回到國內來看,2020年1月T-DM1獲批上市,但由於售價高昂,銷售並不樂觀;同年10月14日,第一三共向CDE提交了DS-8201臨牀試驗申請。
重重壓力下,羅氏選擇主動降價也就不難理解了。
/ 02 /
講不下去的me too故事
這種壓力還在向下傳導,傳至了國內me too藥物身上。
換句話説,DS-8201不單對T-DM1造成了威脅,國內一眾me too玩家的故事,也快要講不下去了。
根據中信證券研報顯示,截至2021年12月29日,國內在研HER2 ADC數量達22款。如果把這些ADC拆解來看,會發現內裏構造其實都大同小異。
不外乎披着創新的外衣,在T-DM1的基礎上對ADC的一部分結構進行微調,實則是T-DM1的me too 甚至me worse產品。
典型如百奧泰的BAT8001,雖採用了硫醚鍵作為連接子,但在毒素、抗體、偶聯方式、DAR等方面都與T-DM1別無二致,最終只做成了me worse。由於臨牀數據不及預期,公司也選擇了終止BAT8001項目的臨牀試驗。
如果和BAT8001一樣,在ADC的連接子、毒素、偶聯方式上沒有顯著改進,那麼HER2 ADC的“滑鐵盧”可能還會出現。
即便沒有成為me worse而是成為me too藥物,未來的市場也不會太大,畢竟,如今T-DM1已不再是二線療法的首選方案。
更重要的是,DS-8201已經在國內申請了多項臨牀試驗,DS-8201登陸中國市場只是時間問題。
對於產品進度較快的藥企而言,還能夠在DS-8201獲批前的窗口時間中,憑藉國產藥的性價比優勢,從T-DM1的市場份額中撿漏。
但是,對於仍然處於臨牀早期的產品而言,既無法享受先發優勢,又無法改進做到me better,那麼,在即將到來的HER2 ADC淘汰賽中,它們或將最早出局。
面對第一三共的降維打擊,羅氏已經未雨綢繆,在國內開啓了價格戰。留給me too玩家的時間,不多了。
/ 03 /
國內誰有潛力迎戰?
無論是百奧泰相繼停止多款ADC藥物的臨牀開發,還是羅氏的主動降價策略,都讓國內的ADC藥物盛風,多了些許冷思考。
正如前文所説,國內HER2 ADC各玩家的差異並不顯著,但也有一部分國內藥企在ADC領域做出了自己的差異化優勢,未來有潛力迎戰DS-8201。如科倫藥業的A166、浙江生物的ARX788。
先來看科倫藥業的A166。
A166使用了曲妥珠單抗作為彈頭,毒素使用的是Duo-5微管蛋白抑制劑,二者通過可裂解的Val-Cit連接子特異性偶聯而成。
根據A166的一期臨牀數據,在有效劑量為4.8和6.0mg/kg時,36例HER2陽性乳腺癌患者的客觀緩解率(ORR)分別為59.2%和71.4%。
而DS-8201的二期實驗臨牀中,5.4mg/kg治療組的患者中ORR為60.9%。
安全性方面,DS-8201中比較棘手的的不良反應,間質性肺炎在A166這裏並未見到。A166的不良反應主要在眼毒性,相對來説沒有那麼棘手。
雖然A166未與DS-8201進行頭對頭臨牀試驗,但從目前披露數據來看,如果A166能夠在後期臨牀中將藥物(6.0mg/kg劑量)優勢延續下去,或許能和DS-8201較量。
再來看浙江醫藥的ARX788。其使用曲妥珠單抗做彈頭,毒素選擇了微管蛋白抑制劑AS269,二者由一個不可裂解的連接子,通過非天然氨基酸定點偶聯而成。
其中,非天然氨基酸定點偶聯技術可以説是ARX788的核心技術,通過這一技術能夠得到DAR穩定為2的ADC。
一期臨牀數據顯示,在HER2陽性乳腺癌試驗中,1.5mg/kg劑量組患者的ORR為74%,疾病控制率(DCR)為100%;
在美國和澳大利亞的一期 HER2陽性泛腫瘤試驗中,ORR為67%,3例患者中2例有反應,DCR為100%。
從臨牀數據看,ARX788還算能打。不過,目前ARX788的問題在於治療窗較窄,0.88mg/kg的起效劑量只能爬坡到1.5mg/kg。
要知道,治療窗越窄也就意味着用藥劑量或血藥濃度一旦出現小的差異,就可能導致治療失敗或嚴重的不良反應。如果ARX788能夠將藥物的治療窗提高,那還是十分值得期待的。
當然,除了這兩款藥物外,還有許多處於研發階段的HER2 ADC也在蓄勢待發。
據Insight數據庫顯示,截至2021年12月29日,全球在研HER2 ADC多達40款。從研發現狀看,未來這一賽道的內卷程度不會亞於PD-1。
而在DS-8201的追趕下,HER2 ADC的末位淘汰賽已經開啓,要麼用盡全力與時間賽跑,佔據先發優勢;
要麼在抗體、連接子、毒素上做出自己的創新改造,至少做出優於T-DM1的產品,否則就只能被後來者拍在沙灘上了。
