JAK抑制劑，天使還是魔鬼？_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-08 11:37
在羅馬神話中，雅努斯（英文名“Janus”）被稱為起源神，擁有一前一後兩張面孔，即執掌着入口與開始，也掌握着出口與結束，雅努斯象徵着這個世界上矛盾的萬事萬物。
如今的醫藥界，也有一個“Janus”，JAK激酶的全稱正是Janus Kinase。
JAK激酶是一個十分重要的靶點，它是整個JAK-STAT信號通路的核心，而JAK-STAT信號通路正是目前為數不多的已被證明的免疫調節通路之一，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。
如腫瘤、類風濕性關節炎、銀屑病、血液系統疾病等在內的很多疾病，都被證明需要經過JAK-STAT信號通路的傳輸。因此從理論上看，人類只要利用JAK抑制劑阻止細胞因子的表達，就能攻克那些困擾已久的疾病。
基於如此龐大的適用症範圍，JAK成為全球最火熱的靶點之一，輝瑞、禮來、諾華、艾伯維、吉利德等大型藥企都參與其中。截至目前，全球已有8款藥物成功獲批上市，還有數十款新藥仍在臨牀研發中。
輝瑞推出的託法替尼是全球第二款JAK抑制劑，同時也是全球第一款針對類風濕性關節炎（簡稱RA）的JAK抑制劑。託法替尼已經在歐洲獲批四個適用症，並在全球50個國家上市，2020年銷售額突破24億美元，主導着JAK市場。
但就是JAK激酶這樣一個看似已經十分成熟的靶點，卻存在着安全隱患，甚至被美國FDA使用新的安全警告和限制標籤。
雅努斯象徵着對立，而JAK激酶也如“Janus”般展現出矛盾的存在。儘管JAK抑制劑在全球都正如火如荼地研發，但其潛在危險也在漸漸暴露。未來如何解決JAK抑制劑的安全性問題，將成為藥企們努力解決的問題。
/ 01 /
FDA的鐮刀
三個月前，FDA對艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的託法替尼、禮來的巴瑞替尼，這三款適用症包含RA的JAK抑制劑增加了“黑框警告”。
這些警告，不僅要求它們僅用於不能耐受或對TNF抑制劑反應不佳的患者，甚至還提醒着患者，在治療某些炎症疾病時，JAK抑制劑可能會增加心臟、癌症、血栓和死亡的風險。
究竟為何曾經的“神藥”如今讓人談之色變？一切還要追溯到輝瑞發佈的一項上市後安全性研究的結果。
2021年1月27日，輝瑞發佈託法替尼針對RA的上市後安全性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的共同主要終點結果，分析顯示，預先指定的非劣效性標準沒有得到滿足。
TNF抑制劑為初代免疫抑制劑，也是目前針對RA主流的免疫抑制劑，JAK抑制劑一度被認為是TNF抑制劑的最佳替代者。為此，輝瑞做了與TNF頭對頭的研究，評估託法替尼與TNF抑制劑在RA患者中的安全性。研究的共同主要終點是在主要不良心血管事件和惡性腫瘤方面，託法替尼與TNF抑制劑相比的非劣效性。
具體來看，託法替布組心血管不良事件發生率達3.37%，TNF組為2.55%；JAK組腫瘤發生率為4.19%，TNF組為2.89%。也就是説，與服用TNF抑制劑的患者相比，服用託法替布的患者發生血栓、腫瘤等不良事件的風險增加。
由此，JAK抑制劑替代TNF抑制劑的想法也幾乎成為泡影。
實際上，儘管託法替尼為患者帶來新的治療選擇，但由於不良反應，其安全性問題也一直被詬病。
而這份安全性研究，又一次引發了新一輪公眾及FDA對JAK抑制劑的安全性質疑，甚至引發了蝴蝶效應，FDA對JAK抑制劑的審批變得格外嚴格。
去年3月，艾伯維的烏帕替尼擬將適用症擴展至活動性銀屑病關節炎，但補充新藥申請(簡稱sNDA)的審查期限被延長三個月；4月，烏帕替尼關於特應性皮炎適應症（簡稱AD）的sNDA被推遲至3季度。
同樣在4月，託法替尼的活動性強直性脊柱炎適用症sNDA以及另一款治療中度至重度AD的新藥abrocitinib的NDA也都被推遲三個月；禮來巴瑞替尼的AD適用症的sNDA也被推遲至3季度。
影響並不僅僅停留在JAK抑制劑新藥審批的表面，更深層次，FDA還正在推後JAK抑制劑在治療中的順位，只批准某些存在使用限制或已經失敗不適用TNF抑制劑的患者使用。
在FDA強硬的態度下，JAK抑制劑正遭遇誕生以來最大的危機，甚至美國很多風濕病學家對於JAK抑制劑的態度也變得更加謹慎，直至等待JAK抑制劑更多的安全數據。
/ 02 /
重磅炸彈的安全困擾
作為人類重要的信號通路之一，JAK-STAT通路實則也是人體正常信號介導的關鍵。
截至目前，JAK家族一共發現了四個成員：
JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關；
JAK2：主要與真性紅細胞增多症、骨髓纖維化、原發性血小板增多症等疾病相關；
JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關；
TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。
JAK家族的成員相互結合形成二聚後，在特定細胞因子與跨膜受體結合後被激活，從而實現信號轉導。
例如，JAK1 / JAK2信號傳導參與T細胞分化，淋巴細胞效應子功能和巨噬細胞活化；JAK2 / JAK2信號傳導參與髓樣和淋巴樣分化，T細胞的增殖和存活，淋巴細胞效應功能，造血作用，生長和合成代謝；JAK2 / TYK2信號傳導干預T細胞分化和淋巴細胞效應子功能等。
比如，JAK2的錯誤抑制可能會導致血小板減少和貧血，JAK3錯誤抑制可能導致T細胞和B細胞缺乏活性，從而引發免疫缺陷及感染。
也就是説，由於JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，全面抑制JAK家族會帶來多種副作用。這也是包括託法替尼、巴瑞替尼在內的第一代JAK抑制劑最大的安全隱患。
比如，根據託法替尼的臨牀研究發現，其對幾乎所有JAK亞型都有活性，沒有選擇性。這也是為什麼儘管託法替尼對炎症有較為積極的功效，但小概率的不良反應也是無法避免的，比如心血管疾病、腫瘤和肝損傷等等。
不過，對於JAK抑制劑的安全問題，輝瑞CEO Albert Bourla曾在JP摩根大會上表示：“我認為，JAK抑制劑帶來的好處顯然會超過任何潛在的風險。”
Albert Bourla之所以有這樣的底氣，除了給自家公司的產品打氣，更重要的是業界已經找到了降低JAK抑制劑副作用的方法。
不同的疾病由不同的JAK-STAT通路傳導，因此只要更加精確地找到促成疾病發生的通路，並加以針對性的抑制，就能將負面效果降至最低。
2019年，賽諾菲和新基聯合推出了具有高選擇性的菲卓替尼，其能夠更加高效的選擇JAK2，減弱對於其他位點的抑制，從而降低副作用風險。據相關試驗數據，菲卓替尼作用於JAK2的選擇性比JAK1和JAK3高35倍和334倍。
這種具有高度選擇性的JAK抑制劑被稱為第二代產品，目前已成為JAK抑制劑迭代的方向，尤其是針對於TYK2的選擇性JAK抑制劑，有望憑藉較低的副作用，成為未來JAK抑制劑的主流方向。
然而，儘管理論上第二代抑制劑能夠進一步降低JAK抑制劑的風險，但在沒有臨牀數據正式披露前，FDA無疑很難改變對於JAK抑制劑的擔憂態度。
/ 03 /
機會與風險同在
全球各大藥企對JAK抑制劑的追逐，展現了其作為創新性療法的巨大的潛力。
儘管在RA適用症上，JAK抑制劑遭遇“滑鐵盧”，但這並不意味着在其他適用症上JAK抑制劑的戰鬥力也不行。《柳葉刀》雜誌曾發文表示，JAK抑制劑烏帕替尼在AD適用症上具有顯著改善的臨牀意義。
在去年8月與AD治療“金標準”的度普利尤單抗（dupilumab ）的“頭對頭”比較中，烏帕替尼取得了更優的效果。有27.9%的患者在接受烏帕替尼治療16周以後，病症幾乎完全消除，明顯優於dupilumab 組的7.6%。
據《JAMA Dermatology》雜誌披露，從一開始烏帕替尼就顯示出明顯更優的效果。治療1周後烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低31.4%，而dupilumab組降低8.8%；治療4周後，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低59.5%，而dupilumab組降低31.7%；維持治療16周後，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低66.9%，而dupilumab組降低49%。
總體而言，在中度至中度AD成人患者治療方面，烏帕替尼展現出比dupilumab更佳的療效。
基於此，去年8月、今年1月份，烏帕替尼分別被EMA和FDA批准用於治療成年和青少年中度至重度的特應性皮炎；今年2月24日，我國藥監局也批准烏帕替尼上市，適用於系統性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者。
如此來看，即使JAK抑制劑在RA存在較高副作用的情況，但在其他適用症上，依然有着很大的市場前景。AD之外，烏帕替尼治療潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、中軸型脊柱關節炎、克羅恩病、鉅細胞動脈炎（GCA）的III期臨牀研究正在進行中。瑞銀集團分析師此前預測，烏帕替尼的銷售峯值將達到110億美元。
這也是為什麼，儘管JAK抑制劑安全性問題尚未完全解決，但各大藥企依然對其倍加青睞。
截至目前，全球已經有8款JAK抑制劑獲批，其中艾伯維的烏帕替尼、賽諾菲/新基的菲卓替尼以及輝瑞阿布昔替尼都是選擇性更高的第二代JAK抑制劑產品。
目前，澤璟製藥的傑克替尼、恆瑞醫藥子公司瑞石生物研發的SHR0302、信達生物與Incyte聯合開發的itacitinib，幾乎都處於臨牀III期。中國自主研發的第一款JAK抑制劑有望在它們之中產生。
總的來看，雖然JAK抑制劑存在一定的副作用隱患，但同時其也擁有強大的功效以及龐大的市場。對於JAK抑制劑這樣優點和缺點同樣突出的產品，投資者既不應該盲目誇大療效，也不應該過度放大風險，還是應該更加冷靜客觀地看待它。
