美國第一次Biotech泡沫啓示錄_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-18 11:10
對部分美國投資者來説，1993年2月22日註定是不堪回首的一天。
當很多美國白領驅車來到單位開始一天的工作時，卻並不知道他們中很多人的財富可能將在兩年內消失殆盡，一場關於創新藥的風暴正式從此刻颳起。
上午9時，風頭正勁的Biotech公司Synergen突然宣佈，用於治療敗血性休克的新藥Antril未能通過III期臨牀試驗，Antril組的效果並沒有比對照組好太多。消息公佈後，Synergen股價瞬間暴跌68%，而就在一天前它還被看做是人類攻克敗血症的“希望”。
敗血症是一種由致病菌侵入血液循環的感染性疾病，有着十分嚴重的後果，因此很多Biotech公司將其看做是業務突破方向。在Synergen失敗之前，Centocor、Chiron、Cortech、Immunex以及Xoma等五家Biotech公司就曾先後放棄了針對敗血症的研發管線。
就當人們以為這僅僅是Biotech公司在敗血症面前的又一次失敗時，卻沒有想到Synergen的暴跌終結了美股Biotech公司的“黃金十年”（1983-1993年）。
這是一場由“信任喪失”而產生的價值毀滅。
“黃金十年”中，投資者曾給予Biotech公司無限的信任，只要公司能夠給出一個“自圓其説”的美好前景，那麼市場都願意賦予很高的估值。但隨着一個個夢境的破滅，市場開始糾正此前過度樂觀的“錯誤”。
1995年的時候，很多華爾街的分析師在報告中悲觀的估計：58%的 Biotech公司剩餘資金不足以支撐他們運營兩年，Biotech公司將迎毀滅性打擊，一半以上的公司活不到2000年。
伴隨着市場情緒的衰落，美股Biotech公司也迎來了它們的“至暗時刻”。
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基因泰克引領Biotech時代
華爾街分析師們的擔憂很有道理，因為Biotech實則是一個僅僅萌芽不到20年的新賽道。對於見慣了資本市場大起大落的分析師們，Biotech很可能就是下一顆隕落的流星。
Biotech一詞最早還要追溯到1976年基因泰克的成立，它是全球第一家專注於生物技術的企業。從無到有的開創一個行業，這其中的難度可想而知。
基因泰克的誕生，源於一次科學與資本的碰撞。
1973年，美國科學家伯耶與科恩共同宣佈，經人工切割的葡萄球菌的質粒轉移到大腸桿菌後仍具有複製能力，由此宣告了基因工程的誕生。
以後來者視角，基因工程絕對是人類最偉大的發明之一，但在當時這種技術過於前沿，面臨產能、政策以及安全性等諸多實際問題。
即使伯耶很看好基因工程的前景，但無奈科學家不擅長資本運作，因此他只能將基因工程的宏偉藍圖默默刻在心中。
兩年後的1975年，伯耶接到了一個名叫斯萬森的陌生年輕人的電話，他希望當面向伯耶當面請教基因工程商業前景的問題，這恰好扣中伯耶的心絃，因此這一場原本只有10分鐘的見面，足足聊了3個小時。
在一個燈光昏暗的酒吧中，伯耶向斯萬森詳細的介紹了自己心中基因工程的宏偉藍圖，而斯萬森也告訴了伯耶如何將這一切實現，兩人相見恨晚。
一拍即合之下，人類歷史上第一家Biotech公司就這樣誕生了。
依靠基因工程生產人胰島素的故事，斯萬森很輕鬆的就幫助基因泰克拿到了第一筆20萬美元的投資。
在當時的歐洲，胰島素是需求量很大的產品，但主要都是從豬和牛身上提取，偶爾會有人產生過敏反應，基因泰克生產的人胰島素很好的避免了這個問題。
然而，雖然基因泰克推出了顛覆性的產品，但無奈於除研發，公司沒有任何的藥品商業化經驗，如何將這一構想用於實踐成為困擾公司最大的問題。
在最初的商業構想中，伯耶與斯萬森便設想可以將技術授權給財力雄厚的製藥企業，轉嫁高昂的製藥成本，包括藥品研發、臨牀試驗、政府審查及政府許可等，最終讓藥品成功上市銷售。
但在先後接觸了醫藥巨頭諾和諾德和赫斯特後，基因泰克都吃了閉門羹。幸運的是，禮來看中了基因泰克的人胰島素，併火速與其簽約，幫助基因泰克完成了產品商業化的路徑。
不僅是基因泰克，還有無數像伯耶那樣抱有商業夢的科學家找到了方向，一時間Biotech成為美國最火熱的創業項目。
1984年初，美國Biotech藥企的數量就增加至200家左右，而到了1995年，這一數字則增長至1300家，世界醫藥市場正式迎來“Biotech時代”。
1980年10月基因泰克上市，至1983年9月的近三年時間中，美國共有15家Biotech公司上市，融資合計4.2億美元。
而僅1991年，美國Biotech公司上市的數量就達到121家，合計融資38億美元，1992年更是進一步的增長至151家和44億美元。
國內過去幾年創新藥的蓬勃發展，與之何其相似。
11年前，埃克替尼成功上市，為中國創新藥首度破冰；7年前，中國藥政改革開啓新紀元，創新藥迎來春天。
4年前，港交所改革上市規則，允許未有收入、未有利潤的生物科技公司上市，開啓創新藥的黃金時代。
2018年8月，歌禮制藥登陸港股，成為18A第一股。此後的三年中，分別有9家、14家、20家公司登陸港股市場，如果加上科創板的公司，數量更多。
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Hatch-Waxman法案助推熱潮
如果説基因泰克成功開啓了“Biotech時代”，那麼真正將Biotech公司推向巔峯的則是FDA連續推出的兩項法案。
1983年-1984年，FDA分別頒佈《罕見病藥品法案》和《藥品價格競爭與專利期補償法案》（《Hatch—Waxman》）。這兩條法案主要內容是為積極創新的藥企提供税務優惠和專利保護，以鼓勵藥企們將研發的重點聚焦於創新藥市場。
《Hatch—Waxman》推出之前，FDA的政策是更有利於仿製藥企業的。
根據90年代的統計數據，一款新藥的平台臨牀前研究週期為6.1年，平均臨牀研究週期為6.3年，在FDA進行新藥申請的平均審批時間為1.8年，加起來約在14年左右，而發明專利的保護期一般從申請日起20年。
這就導致一款創新藥在上市不久後，就可能面臨專利到期的尷尬，將迎來仿製藥的全面衝擊，嚴重打擊了藥企對於創新的投入積極性。
創新藥與仿製藥的矛盾在1983年達到頂峯。羅氏公司是鹽酸氟西泮的原研廠家，該專利在1984年3月17日到期，然而在專利到期之前的一年，Bolar製藥公司就偷偷從加拿大進口了這種藥物，並在同年申請開展生物等效性試驗。
這一舉動激怒了羅氏公司，於1983年7月28日將Bolar公司告上法庭。最終，法院裁決Bolar公司侵犯了羅氏公司的利益，並促使FDA在1984年推出了更傾向於創新藥企的《Hatch—Waxman》法案。
《Hatch—Waxman》法案最主要的內容，就是給予創新藥企專利期補償時間，這一時間相當於臨牀研究時間的一半再加上FDA新藥審批的時間。但這個專利期補償時間不能超過5年，藥品批覆後的最長專利保護時間不得超過14年。
例如一款新藥，臨牀前研究時間是5年，臨牀研究時間是8年，FDA新藥審批時間為2年，那麼合計藥品研發時間為15年。根據之前20年的期限，這款新藥的專利保護期則只有5年。
但在《Hatch—Waxman》法案推出後，將會給這款新藥8年臨牀研究時間一半，再加上2年FDA新藥審批時間，合計6年的補償。但由於6年超出了5年的專利期補償上限，因此這款新藥最終的專利期由5年延長至10年。
除了對於創新藥的鼓勵，FDA還在1989年被曝出嚴重的貪腐事件，由於眾多藥企爭奪首仿藥資格，因此不少藥企對FDA進行賄賂。最終有42名相關人員被罰，10家仿製藥企業受到牽連。
經此一役，公眾對於仿製藥的安全性和有效性的質疑甚囂塵上，投資者對於仿製藥的信心降至冰點。在當時的民意調查中，很多百姓甚至表示將不會考慮使用仿製藥。
FDA鼓勵創新的做法與當時剛剛崛起專注於創新的Biotech公司的訴求不謀而合，因此沒有仿製藥包袱的Biotech公司自然而然成為了資本寵兒。
在FDA的助力下，美國Biotech企業迎來了他們的“黃金十年”。
《Hatch—Waxman》法案加持下，一時間Biotech公司如雨後春筍般大批出現。據安永會計師事務所在1995年的統計，美國1300家Biotech公司中，有超過千家是在《Hatch—Waxman》法案推出後成立的，而這個行業的平均員工年齡也只有33歲。
在最瘋狂的1992年，Biotech公司股價一年大漲超過250%，像CENTOCOR和SYNERGEN這樣的老牌公司更是紅得發紫。
政策對於行業及公司的影響，無疑是巨大的。不止美國，國內更是如此。
2019年，中國醫藥產業在藥監局的鼓勵下，加速了對創新藥審批的速度，簡化了流程，為創新藥的爆發創造了良好的環境。一時間，從CXO，到創新藥，再到基因檢測，無不成為資本追逐的風口。
毫無疑問，即使是生物技術最尖端的美國，也不可能同時培育出數百家優秀的Biotech公司，這其中勢必有公司被高估了。
我們目前的技術遠沒有美國發達，但卻誕生出很多估值不低的公司，甚至部分企業License in後，估值比這款產品的原藥廠家還要高。顯然，泡沫正在加速醖釀，而政策的鼓勵加速了泡沫的形成。
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繁華落去，歸於平靜
當市場的預期大幅超越公司的本身價值，泡沫就這樣出現了。
縱觀FDA整體的政策軌跡，其實它是創新藥與仿製藥同時支持的。之所以支持創新藥，是因為沒有創新就沒有進步；而支持仿製藥則是全方位降低藥物的售價，推動整個國家醫藥產業的良性發展。
因此，90年代初FDA過於鼓勵創新而打擊仿製藥的做法，無疑是特殊時間節點下的意外之舉，顯然這種狀態是不可持續的，這也是為何市場對於創新藥的預期在1992年達到頂峯的原因。
對於創新藥企而言，“故事”固然重要，但最重要的則是將這個“故事”變為現實。
正如前文所述，一款新藥在90年代的研發週期在14年左右，而其中臨牀前+臨牀階段的時間在十二年左右。實際上，一款藥物推出十年，幾乎已經能夠驗證它是否能夠成型。
從1983年算起，至1995年正好是十二年，也就是説1993-1995年是第一批Biotech企業兑現承諾的時刻。
然而，在享受到市場的高估值後，大多數的Biotech藥企卻並沒有兑現自己的承諾，再加上本身這些公司就沒有業績支撐，所以也就造成了預期與業績的雙殺。
以代表美股Biotech公司的BTK指數為例，從1992年底的階段高點176點算起，至1995年中期的底部77點，不到兩年的時間就跌去了56%。
在80年代，一款藥品只要進入到臨牀 III 期試驗，幾乎都可以保證獲得FDA的批准，因此籌集資金變得更加容易。但在Synergen等六家Biotech公司先後失敗在敗血症上時，臨牀III 期試驗的案例比比皆是。
例如同樣倒在敗血症面前的Cortech公司，在臨牀失敗之前，專家依然認為其通過有90%以上的概率通過III期臨牀試驗。這導致預期成為一種不可信的東西。
另一個摧毀投資者信仰的則是藥品在適用症上的差異。
安進和Immunex都開發了促白細胞生長的藥物，但由於Immunex公司的Leukine僅申請了在骨髓移植中使用，而安進的Neupogen則被批准在更廣泛的化療中使用。因此在1993年財報的時候，安進Neupogen的銷售額高達2.9億美元，而 Leukine卻僅為2290萬美元。
那一段悲慘的時間中，“閃崩”成了美國Biotech公司的常態，那些曾經被市場強烈看好的管線，只要臨牀數據欠佳，立刻就會引發投資者的拋售。1993年、1994年，兩年中股價一夜腰斬的Biotech公司就不下十家。
回看1993年-1995年美國Biotech公司的“大崩盤”，對如今的生物製藥企業由兩大啓示：其一，投資者對於臨牀中的管理應該更加理性；其二，適用症的大小可能直接決定一個產品的天花板。
對於大多數的Biotech公司來説，那是一場災難，但對於擁有核心競爭力的公司而言，這實則是大浪淘沙的必然過程。我們的醫藥公司不同樣如此嗎？
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真金不怕火煉
以穿越者的視角看，事情的發展並未如這些分析師所料。熬過1995年的寒冬後，美國Biotech公司又在二十一世紀達到了新的高度。
覆盤從這場“大逃殺”中突圍的“吃雞選手”，實則有許多東西值得如今的中國醫藥企業借鑑。總結起來主要有兩條條路徑：充分融資、打造爆款。
第一條路徑，通過股權融資，獲得充足的資金來持續孵化項目。
基因泰克的發現就是最好的案例。雖然基因泰克已經商業化研製出人胰島素、生長激素等產品，但對於治療中風的新藥Activase投入過多，使得公司無力承擔後續管線的研發。
迫於資金壓力，基因泰克在1990年以60%股份為籌碼，從羅氏那裏獲得了21億美元。正是由於這次大手筆的融資，才讓基因泰克成功穿越1992-1995年的創新藥“死亡谷”。
1993年-2000年，基因泰克先後推出了Nutropin、Pulmozyme、Rituxan、Herceptin和TNKase五款產品，適應症跨越腎功能不全、類風濕性關節炎、乳腺癌等眾多疾病。
依附於大藥企的方式，雖然讓基因泰克失去了發展的主動權，但其依然在2008年創造780億美元的“市值神話”。在估值高位時，羅氏以437億美元收購了基因泰克的剩餘股權。成為了羅氏集團的全資子公司，基因泰克也算是功成身退。
第二條路徑，拓展合作，尋求打造爆款的可能。
不同於基因泰克依附於大藥企的做法，安進選擇的則是更加獨立自主的道路，通過創立合資企業的方式，跨越資金和渠道上的不足。
安進的開局並不算順利，在研製第一款產品促紅細胞生長素（EPO）時，公司就遇到了資金問題。為了最大限度的降低風險，安進選擇聯合成立合資企業來分散風險。
1984年，安進與麒麟啤酒株式會社共同投資1200萬美元建立合資企業，在歐美和日本等地銷售促紅細胞生長素（Epogen）；此後又與強生合作，授出Epogen產品在歐洲的權益和美國市場的部分權益。
這款耕耘多年的產品最終在1989年6月獲批，並在當年就給安進帶來了260萬美元的收入。更讓市場想不到的是，在上市後的第二年，Epogen產品的銷售就突破了1.4億美元。
第二款產品促白細胞因子（Neupogen），安進依然將日本和中國的銷售權授予麒麟啤酒，而後又在1988年將Neupogen大多數國家的銷售權許可給羅氏公司。
這兩款產品成功為安進貢獻了穩定的現金流。1992年，安進就成為首家銷售額突破十億美元的Biotech公司。
在Biotech公司的低谷中，安進不僅沒有受到影響，反而逆勢擴張。先是1994年獲批Neupogen用於骨髓移植，同年又逆勢收購研發敗血症失敗的Synergen公司。
依靠Epogen和Neupogen兩大爆款產品，安進業績爆發式增長，1999年其營收就達到34億美元，淨利潤11億美元。
從基因泰克和安進這兩個案例中，我們可以清晰的發現資金以及爆款對於Biotech公司的重要性。覆盤絕大多數的成功藥企，它們的崛起之路都要追溯到1-2款爆款產品。
目前，中國創新藥也被投資者“拋棄”，造成了估值的全面下降。鼓勵創新之下，專注創新藥的企業成為資本佈局方向，但除了專注研發，顯然有很多企業在渾水摸魚。估值下降並非行業的末日，擁有優秀管線佈局的企業依然會在經歷低谷後重新崛起。
歸根到底，在Biotech公司遭受市場質疑時，最直接的方法就是用產品來證明自己。這不僅需要超強的科研實力，前瞻性的大格局視野，同時也需要具備充足的資金儲備，來建立起一條階梯式的產品管線。
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歷史帶來的啓示
經過1992年-1995年的驗證後，一批像基因泰克、安進這樣具備產品核心競爭力的公司，憑藉過硬的研發實力，以及前瞻性的戰略規劃，成功在21世紀迎來了真正的巔峯，美國醫藥市場也在2000年之後迎來了新一波的牛市。
如果説Biotech公司的“黃金十年”是由FDA注重創新而引發的“政策”行情，那麼2000年之後則是完全由成功Biotech產品帶來“價值迴歸”。
隨後的時間中，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等技術逐漸走向舞台，讓市場知道此前的“故事”並非泡影，基因工程技術如今已經真真切切成為人們攻克疑難雜症的核心技術。市場也開始重新尋找那些優質的Biotech公司。
當然，後續Biotech行業又發生了很多週期性的波動，這些就留待後續有機會再跟大家探討。僅以當下而言，中國創新藥很可能已經進入了“黎明前的黑暗”，經歷短期的蟄伏後，定會有優秀的企業重新崛起。
以史為鑑，對於更看重創新的Biotech行業來説，估值回落並非壞事，它能夠讓市場重回理性，避免劣幣驅逐良幣的情況。真正有實力的公司，往往會穿越迷霧最終成長為行業巨頭。