顯像技術揭示了新冠患者的的腦部變化【譯】_風聞

譯者的話：熟悉我的選材的讀者應該知道，我雖然也會做一些面向大眾的科普，但是大部分時候的目標受眾還是具備一定專業科學知識的人，特別是關心科研的人，因為在我看來，面向大學以上人員的科普在國內還是個零。這篇文章也是如此。本文對於一般公眾而言，可能重點在於它包含的新冠後遺症信息，你只要看到圖片的那個段落就行了；但對於科研人員而言，我們更應該學習的是這些人做科研的方法。文中所述的主要研究在控制變量實驗方面堪稱楷模，如果仔細去學習，多少應該能給國內的研究者帶來一些啓示。【】內為譯者注

影像學資料顯示，病人在感染SARS-CoV-2病毒前後腦部發生了重大變化。這項研究為長期性神經影像學所需達到的標準設立了一個範例。

作者：Randy L. Gollub

從味覺、嗅覺的缺失到頭痛、記憶衰退……多種精神醫學的症狀都被歸咎於SARS-CoV-2引發的感染[1,2]。準確瞭解感染造成的人腦變化將有助於我們理解這些令人困擾的問題的成因。大規模的腦影像研究可以對其中的一些細微變化進行定量分析，但這些研究的實施還面臨着一個重大挑戰。在出版於《自然》的文章中，Douaud及其同事對785個人腦掃描影像的描述，標誌着我們向着化解這個挑戰邁出了第一步[3]。

英國的Biobank (www.ukbiobank.ac.uk)是一個大型的生物醫學數據庫及重要的科研資源，它收集並分享了約50萬人的基因及健康信息的。在其中，有10萬名參與者已經或將要進行核磁共振成像(MRI)[4]。2020年，Bionank啓動了一項COVID-19重複成像的研究 (see go.nature.com/3gvj6qe)。該項研究中，在大流行爆發前曾經參與過醫學成像的人們會再次接受一次完全相同的掃描成像檢查。

Biobank現已經公佈了從785個“新冠前後”掃描對比中所獲得的數據。這些人的年齡在51歲到81歲之間，其中401人在第二次掃描前檢出呈新冠陽性，384個未檢出陽性。每個病人感染的毒株不明，但所有成像檢查都是在奧米克榮變異株出現之前進行的。Douaud及其同事分析了這些數據，對比了大流行前後的掃描影像，以區分基礎病導致的【腦】變化和新冠感染導致的【腦】變化。

因為病毒對人腦的影響很可能十分細微，只能被現代的成像技術所捕捉。所以，英國Biobank的這些源於持續不斷地收集、認真細緻地修正、並具有很高質量的大腦核磁共振影像就顯得十分珍貴了[4,5]。一方面，所有的Biobank影像中心都裝備着完全相同的核磁共振儀器，並採用着完全相同的腦部掃描成像方法[4]【譯者：不要小看這點，能在舉國範圍內保持這兩點一致，在科研中簡直是偉大的奇蹟】。另一方面，Douaud及其同事還使用了一組來自於大流行前的Biobank長期腦部掃描項目的獨立研究數據作為質量參考[6]。與血糖檢測這類已經成熟的醫療檢測不同，對複雜的腦部圖像的捕捉和分析還沒有建立起相關的行業標準，所以有一個這樣的高質量的數據集作為標準對於研究者們很重要。

英國Biobank的成像環節包括了6種MRI掃描，每一種都能揭示出關於人腦結構和功能的不同特性[5]。這些【腦圖中的】關鍵特性被稱為圖源表型(IDP)，並可以通過一套自動化處理流程進行提取[5]。每個IDP都傳達着不同的信息，例如人腦特定部位的體積或微觀結構、某對腦部區域之間的神經連接強度等。每人的每次掃描都會生成超過2000張IDP。此外，因為嗅覺和味覺常常因COVID-19而受損，Douaud等人還建立了一個IDP的專項集合用以驗證人腦中有關這些感覺的部分是否被改變。他們利用了從之前的一個Biobank圖像研究中所得到的計算機模型[7]來輔助區分兩次掃描之間的腦結構和功能的變化到底是由COVID-19感染所導致的，還是由年齡引發的。

付出巨大的努力後，他們最終揭示出那些SARS-CoV-2測試呈陽性的人（病例組）和那些陰性的人（對照組）【的腦部】之間存在顯著差異。例如，與對照組相比，病例組的腦皮層在厚度和組織對比度方面均呈現下降（圖1），而這些變化大多意味着腦部健康狀況惡化。同時，也有跡象表明病例組中與味覺和嗅覺系統相關的區域中組織損傷增加。而與主嗅覺通路【譯註：由味覺上皮層和味蕾兩部分組成】相關的部分則沒有發現組間差異——不過這也就在意料之中：這些區域因為存在“空氣-組織”界面而會產生大量成像干擾，所以向來以難以被MRI檢測著稱。全腦分析確認了這些觀測結果並顯示在【病例組的】腦的其它區域也存在彌散性供血不足【譯註：一種會永久減少腦容量的漸進式病變】。

圖 1 | 大腦皮層某區域在COVID-19後的厚度下降**.** 【藍色為對照組，紅色為病例組，更詳細的註釋請看原文】(圖片出自Fig. 1 of ref. 3.)

因為大部分病例組的人只出現了輕微到中等程度的COVID-19症狀，所以Douaud及其同事的這一發現事實上十分驚人。就算在作者們從他們的分析結果中排除掉少量需要住院的病例後，這些結果仍然成立。為了明確這種症狀是由新冠引發的，這些研究者們還將他們的數據與另一組來自非新冠肺炎的重複成像研究的標準數據進行了對比，結果發現在【非新冠肺炎的】圖像對比中並沒有類似的現象。

這類研究的最大挑戰之一是如何實現病例組與對照組人羣的合適匹配【譯者：其實就是控制變量，詳細方法請繼續看下文】。由於“病例-對照”的錯配可能會導致假陽性的結果——也就是在變化實際上是由其它共變量導致時，卻錯誤地將變化的歸因於【新冠】感染。例如，在COVID-19病例組中，【腦部的】變化是由某些環境因素引起的，或者兩組人的大腦本來就存在普遍性的不同。更復雜的是，不但COVID-19的病例組中可能存在假陽性，而且對照組中也可能存在無症狀感染的假陰性。兩者接可能導致參與研究的人們被錯誤分組。然而，這種錯誤分組應該讓結果之間的差異變得更小，而非更大。

對於這個問題，Douaud等人進行了直接回應。在參與者加入研究之初，作者們就有意地使對新冠檢測呈陽性和陰性的人中在性別、種族、出生日期、初次腦成像的時間和地點上相匹配。研究者們隨後排除了所有數據不完整的參與者資料，並再次根據這些標準對最終的人羣組分【譯註：可以理解為影響羣體屬性的各個已知變量】進行了評估。同時，他們還評估了這些人在兩次掃描的間隔、經濟社會地位和在新冠爆發前的血壓、體重指數、酒精攝入等健康狀況指標是否存在組間差異。

非圖像性的特徵數據——例如那些精神醫學疾病的指徵——可以被用作干擾變量分析【譯註：即confounder analysis，一種統計學上排除錯誤歸因的方法】。這些研究人員通過使用額外的Biobank非圖像性的特徵數據，説明了無論使用單項分析還是集羣分析，病例組和對照組之間都不存在其它任何可以用來解釋這些腦部變化的因素。作者們還仔細説明了，沒有任何【在研究前】已存在的圖源表型差異可以解釋他們的發現。但是，尚沒有方法可以排除發現的這些差異是由其它某些未曾考慮到的組間差異所引起的【這種可能】。

要想從這個珍貴的數據集中提取出全部的有價值信息，還有許多工作亟待完成。因此，COVID-19重複成像研究依然在進行時，尚有2000多個掃描圖等待發布。人們希望屆時能擁有關於每個參與者的急性和慢性COVID-19症狀的具體信息，這將會幫助研究者們開始搞清楚大腦變化究竟是如何與具體的COVID-19症狀相關連的。儘管還有這些不足，英國Biobank的數據分享和Douaud及其同事所公開發布的分析代碼（https://www.fmrib.ox.ac.uk/ukbiobank/covid/）就像一份公開的邀請函一樣，召喚着四面八方的人們一同來理解COVID-19所引發的精神醫學症狀背後的機理，以及我們要如何防止這些症狀並從中康復。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/d41586-022-00503-x

參考文獻

1.     COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Lancet 398, 1700–1712 (2021).

2.     Misra, S. et al. Neurology 97, e2269–e2281 (2021).

3.     Douaud, G. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5 (2022).

4.     Littlejohns, T. J. et al. Nature Commun. 11, 2624 (2020).

5.     Miller, K. et al. Nature Neurosci. 19, 1523–1536 (2016).

6.     Alfaro-Almagro, F. et al. NeuroImage 166, 400–424 (2018).

7.     Alfaro-Almagro, F. et al. NeuroImage 224, 117002 (2021).