先驅藍鳥生物折翼，基因療法火熱的B面_風聞

《生命密碼》一書中寫道“基因上無人完美，每個人生來平均都有7~10組存在缺陷的基因”。

不過，人類向來有逆天改命的野心，對於基因缺陷，人類試圖通過後天的努力，去彌補造物主的疏忽。而基因療法就是人類修補基因缺陷的工具。

經過幾十年的蜿蜒前進，最近幾年來基因療法獲得了成功，先後有多款產品獲批上市，諾華的Zolgensma更是成為首個“重磅炸彈”。

在基因療法成功的背後，有一家不得不提的公司藍鳥生物。

藍鳥生物成立於1992年，可以説是基因療法的鼻祖，曾一度是華爾街投資者的心頭好，但是在經歷了安全性存疑，商業化困難後等問題後，藍鳥生物正在被拋棄。

不到五年的時間，藍鳥生物從雲端隕落，其股價由2018年的每股最高236美元跌落到4.81美元，跌幅達98%，總市值僅剩3.44億美元。

儘管如今市場仍對基因療法倍加青睞，但藍鳥生物隕落背後也值得我們冷靜思考。

/ 01 /

藍鳥生物的輝煌與落寞

提到基因療法，藍鳥生物是繞不開的一個存在。

1992年，兩位麻省理工學院的研究人員創立了藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。

經過近二十年的堅持，藍鳥生物在基因療法的努力方顯成效。

2010年，《nature》發佈了一項臨牀試驗結果，在藍鳥生物Lentiglobin基因療法的臨牀試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脱輸血治療。

要知道，此前對於地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案，而藍鳥生物則為地中海貧血患者帶來新的希望。

藍鳥生物也由此一戰成名，獲得了眾多投資人的青睞。2013年6月，藍鳥生物登陸納斯達克。

此後，藍鳥生物一路向上，不僅收穫了眾多榮譽，2017年被評為全球最聰明的50家公司之一，2018年被評為最有可能被收購的十大併購標的之一；公司股價更是水漲船高，2018年時最高曾到達230美元/股。

然而，命運總是吝嗇賦予世人恆久的平靜。2020年，藍鳥生物首款基因療法產品獲批，這本該是其高光時刻的開始，沒想到卻成了過山車的最高點。此後的藍鳥生物步步下行。

先是因為新冠疫情，基因療法上市被延遲；後又因基因療法安全性存疑，暫停了臨牀試驗。更艱難之處還在於產品上市後，由於高昂的定價導致產品銷售遠低於預期。

為了謀生，2021年藍鳥生物將腫瘤管線拆分成立獨立公司2seventy Bio，其主要產品包括BCMA CAR-T療法Abecma。

然而，拆分並未扭轉藍鳥生物的窘境。2021年財報顯示， 藍鳥生物2021年淨虧損為 5.626 億美元，收入僅為370萬美元。

目前，藍鳥生物擁有約3.97億美元的可用現金和相關流動資產，但公司預計將在 2022年消耗掉其中的大部分。

眾所周知，生物製藥是一個燒錢的行業，沒有錢寸步難行。如今的藍鳥生物要麼宣告破產，30年努力化為灰燼，要麼選擇被大廠併購。

更糟糕的是，曾經陪伴藍鳥生物成長的人，如今都在陸陸續續離開。2021年，藍鳥生物首席科學官、首席財務官、首席醫療官等高管先後離開了藍鳥生物。

沒人沒錢的藍鳥還能繼續翱翔嗎？

/ 02 /

安全安全還是安全

藍鳥生物並非沒有產品獲批，相反，公司兩款基因療法Zynteglo、Skysona已在歐盟獲批上市，一款細胞療法Abecma在美國獲批上市。

已經有三款產品問世，為什麼藍鳥生物仍入不敷出？問題出在了安全性和商業化兩方面。

安全問題一直是懸在基因療法之上的達摩克里斯之劍。

1999年，一名18歲少年在接受腺病毒基因療法後發生嚴重免疫反應死亡，這是第一例因基因療法而死亡的患者。

這一事件也使得FDA收緊了對於基因療法的臨牀審批，基因療法也因此沉寂了十餘年之久。

直到2017年12月，美國首個基因療法獲批上市，由Spark Therapeutics開發的Luxturna基因療法，用於治療眼科疾病，基因療法得以再度活躍。

不過，安全問題並未隨着基因療法獲批上市而消失。相反，安全問題如同一顆定時炸彈，仍然威脅着基因療法的發展。

2021年2月，藍鳥基因療法bb1111對鐮狀細胞貧血患者的1/2期臨牀試驗中，產生了兩個疑似血液腫瘤病例 ，一位受試者被診斷為急性髓性白血病（AML），另一名患者發生了骨髓增生異常綜合徵（MDS）。

因為可能存在的致癌風險，FDA叫停了藍鳥生物bb1111的臨牀試驗。

與此同時，已經在歐洲獲批上市的Zynteglo，因為與其使用了相同的慢病毒粒載體，可能存在潛在的安全問題，也被藍鳥生物暫停銷售。

經過5個月的評判，最終證明治療收益大於風險，Zynteglo能夠重新開始銷售，而bb1111臨牀試驗也得以重啓。

而就在半年後，bb1111的臨牀試驗再次遇到問題。

2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治療後出現了持續性非輸血依賴性貧血，18歲以下鐮狀細胞病患者的臨牀研究進被部分擱置。

雖然相比三十年前基因療法的安全性有了很大的提升，但目前基因療法仍然難言安全，而這也絕非藍鳥生物一家之憂。

2020年8月，被安斯泰來30億美元收購的基因療法公司Audentes，其核心產品AT132在臨牀試驗中出現了三位患者死亡。

2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治療後去世。

基因療法的發展仍然如履薄冰，一不小心就會因為安全問題再次墜入深淵。

/ 03 /

誰來為基因療法買單？

安全問題以外，商業化是基因療法另一個痛點。

《我不是藥神》中有一句台詞“世界上只有一種病就是窮病”，這一點在基因療法領域更是體現得淋漓盡致。

昂貴的價格使得對於普通人來説，基因療法仍然遙不可及。就拿Zynteglo來説，它是用於治療地中海貧血的一種基因療法。

β地中海貧血是一種嚴重的遺傳病，由β-珠蛋白基因突變引起，導致成人血紅蛋白（HbA）顯著減少或缺失。

在基因療法問世之前，中重型地中海貧患者需要定期輸血和排鐵治療維持生命，價格高昂不説，還會對人體造成一定傷害。

而Zynteglo通過改良版本的β珠蛋白基因，拷貝到患者自身的造血幹細胞中。

將改造後的基因回輸體內後，患者就能夠在體內產生足夠水平的改良版β珠蛋白基因，使得人體正常產生人血紅蛋白，從而消除或顯著減少輸血需求。

一次治療就能使得疾病一勞永逸，聽起來是不是很誘人？不少投資機構也這樣認為。

2019年初Evaluate Pharma將Zynteglo列為年度最有價值的藥物發佈之一，估計2024年的銷售額為18.7億美元。

但翻看藍鳥生物2021年財報，Zynteglo銷售額只有370萬美元，連預計中的零頭都不到。

為何這種一勞永逸的藥物賣得並不好？原因之一，在於價格高昂。

藍鳥生物在歐洲對 Zynteglo 的售價高達157.5萬歐元（約合1210萬人民幣），這是繼諾華Zolgensma後全球第二貴的藥物。

顯然普通人是很難支付這昂貴的藥物，為此藍鳥生物瞄準了德國這種全民醫保的國家，希望由政府為昂貴的藥物買單。

但德國地中海貧血患者並不多，因而德國只同意半價為這一藥物買單。

價格方面的分歧使得這一筆交易以失敗告終，而藍鳥生物也決定攜Zynteglo、Skysona退出歐洲。

原因之二，在於患者羣體有限。

目前基因療法所針對的多是單基因遺傳病，而單基因遺傳病絕大多數為罕見病，患者羣體並不大。就拿地中海貧血這一疾病來説，該病世界範圍內發病率為十萬分之一萬，歐盟區為萬分之一。

高昂的價格，加之小眾的羣體，使得基因療法難以找到買單人。這也不僅僅是藍鳥生物一家的困境。

第一款獲得批准的AAV基因療法Glybera，在2012年獲得EMA批准，用於治療脂蛋白脂肪酶缺乏症。但由於其價格太高，一次治療需要100萬美元，並且適應症罕見，上市後僅有一位患者接受過治療，最終在2017年黯然退市。

對於藥企而言，基因療法前期開發投入巨大，但患者羣體有限，如果藥價太低，藥企可能會入不敷出；如果定價太高的話，患者又會難以負擔。

有價的藥物和無價的生命是永恆的矛盾。

/ 04 /

基因療法的“冰與火”

如今，市場仍對基因療法倍加青睞。資金正在湧入基因療法領域，據醫藥魔方數據庫顯示，2021年全球基因治療領域融資案例和金額明顯增加。

融資案例從2020年的43起增加到2021年的72起，同期融資金額則從29.4億美元增加到32.4億美元。

回到國內來看，雖然我國基因療法起步較早，1991年國內就進行了血友病B基因治療的臨牀試驗，但後續發展則比歐美慢不少。

目前為止，國內還未有自主研發的基因療法產品問世。不過，在政策支持加資本驅動下，國內基因療法熱度漸起。據藥動基團不完全統計，國內融資金額約為5億美元。國內成為了除了美國外，基因療法的主要融資市場。

隨着資金的湧入，國內也出了一批基因療法的新興玩家，如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。

其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，都獲得了FDA的孤兒藥認證。

不過對於國內玩家來説，藍鳥生物的經歷在前，安全問題和商業化問題同樣也是國內玩家將要面臨的挑戰。

藍鳥生物的衰落背後，也映射了市場對於基因療法的態度變化，從未知的擔心，再到充滿期待的追捧，再到如今歸於平靜。

不少人也意識到，雖然長遠來看，基因療法仍然具有無限的潛力、廣闊的發展空間。但是短期來看，基因療法針對適應症多為罕見病，基因療法仍屬於一個小眾治療手段。

基因療法的普及，短期內不會實現，想要靠基因療法造富，也不太現實。

可能會有人反駁，諾華的Zolgensma不就賣得火熱。

的確，Zolgensma問世後銷售額不斷增長，2019年、2020年、2021年銷售額分別為3.61億美元、9.2億美元、13.61億美元，成為了基因療法領域的首個“重磅炸彈”。

但事實上，基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數，大多數都如同藍鳥生物一樣，深陷虧損的泥潭之中。

而Zolgensma的成功，一部分在於SMA（脊髓性肌肉萎縮）屬於一種相對常見的罕見病，另一方面在於大藥企諾華的強大銷售能力。

如果Zolgensma當初沒有被諾華收購，今天會不會成為重磅炸彈藥物還未可知。

基因療法玩家越來越多，越來越多的資金進入基因療法領域，但基因療法的安全性和商業化問題仍然還未完全找到答案。

而在這之前，基因療法仍是一個充滿無限可能但又危險重重的地方。