美國將新增33家中國實體，中國新藥被潑冷水，一文看懂背後危與機_風聞

中國“藥神”被美潑了冷水，全村的希望出了事兒。

文 | 李昀

編輯 |小材

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一個來自美國的消息讓很多國人的心提到了嗓子眼。

2月7日，美國商務部發布了一則出口管制的消息，將在未經核實清單（UVL）中新增33家中國實體，其中就有藥明生物在上海和無錫的兩家子公司。

所謂的UVL，就是美方需要對企業進行實地檢查，然後才能放行出口。在這次事件裏，需要檢查的是藥明生物使用的兩種進口設備部件：生物反應器中的硬件控制器和中空纖維過濾器。藥明生物需要向美國商務部報批並接受BIS現場核查這些進口產品“是在自用，而非轉賣”。

這件事對於中國醫藥界的震驚程度，並不亞於2018年中興被禁止出口、2020年華為上了管制實體清單。

説到底，震驚主要來自於這幾年的風頭無兩的藥明生物被潑了冷水。跟中興、華為一樣，都屬於全村的希望出了事兒，村裏人多多少少都受到了打擊。

藥明生物實驗室 圖源：藥明生物官網

根據藥明生物發佈的2021年業績預告，其淨利潤可以達到50億元左右，同比增幅68%至70%。就在去年8月份，藥明生物首席執行官陳智勝還曾表示，新冠疫情相關訂單非常多，預計2021年至2022年總收入會使集團“有機會成為全球第二大藥廠”。

藥明生物是一家醫藥合同研發企業（CRO 是Contract Research Organization的縮寫），通俗一點講：就是傳統藥企出錢，CRO企業來開發藥物，效率共贏。

而能讓一幫研究員吐出“全球第二”豪言的原因，還是因為近年來全球醫藥行業資源對CRO的強勢傾斜。

全球CRO市場規模及增速（億美元） 圖源：新浪科技

CRO的歷史可以追溯到40年代。1947年的一個下午，某位年輕的獸醫從弗吉尼亞州的一個農場購買了一千個老鼠籠培育老鼠，並在波士頓建立了一個單人實驗室。

從當地實驗室提供動物、到基因監測、再到全方位的藥物分析，這家名為查爾斯河的實驗室漸漸發展成了一家為生物醫療行業提供組合業務的大型公司。這是全球第一批的CRO企業。

從一家家“老鼠作坊”成長為一個千億美元級行業，CRO坐上的是全球創新藥的火箭：

進入21世紀後，創新藥行業暴露出研發週期長、失敗率高、投資回報比下降、專利懸崖、監管嚴格等多種不利因素，為降本增效，藥企對CRO的需求旺盛，驅動CRO行業蓬勃發展。

這把火，添上了2010年後中國藥改的柴，瞬間成就了中國CRO產業的興起。2020年，中國CRO行業市場規模達到了522億元，2021年超過660億元。同比增幅接近10%。

針對藥明生物的出口管制消息，成了這片欣欣向榮的市場中的一起不和諧事件。如此環境下，人們更需要對行業做一次冷靜的關照：

CRO對於創新藥到底意味着什麼？

中國這幾年的CRO產業發展如何？

賽道火熱背後有哪些危機？

希望你在看完這篇文章後，能多少得出自己的答案。

**01.**CRO是什麼？為什麼CRO能讓抗癌藥研發時間縮短3年？

CRO翻譯一下就是醫藥合同研發企業，主要為跨國製藥公司和生物製藥提供藥物發現、臨牀前研究、臨牀試驗等新藥研發合同研究服務。

CRO企業接受醫藥企業委託，按照行業法規和客户要求，**為藥物的研發到上市提供“一攬子”或“半攬子”服務。**在CRO的參與下，1/2/3/NDA（新藥生產上市註冊申請）四個階段可分別減少23/58/43/31周，總體耗時從497周減少至342周，也就是從9.5年下降至6.5年。

三年的提前量，對於新藥企業是怎樣的概念？

在癌症治療領域有名的PD-1抑制劑，它的概念和機制在2001年就得到了首次發表。默沙東開發的帕博利珠單抗，在2014年獲得了FDA批准用於治療黑色素瘤。2020年，帕博利珠單抗銷售額達到了103.87億美元，成功躋身全球暢銷藥排行TOP2。

而具有相似藥效的特瑞普利單抗由上海君實開發，2018年才得以上市。2020年，特瑞普利單抗注射液銷售額為10億人民幣，只有帕博利珠單抗的1/70。

可見，幾年的差距對於創新藥產業，決定的是市場話語權和長期收益率的雲泥之別。

這幾年的抗癌明星藥：帕博利珠單抗  圖源：Biospace

02. CRO、CMO、CDMO在新藥研發中扮演着什麼作用？

在醫藥外包家族裏，有三個兄弟：CRO、CMO和CDMO。三兄弟都給大型藥企打工，但是擅長的工種不太一樣。

創新藥從懷胎到降生，要經過四個階段：

藥物發現、新藥開發、藥物生產、市場營銷。

CRO主要負責前兩個步驟，即發現和開發。

CMO負責第三個，也就是生產。

而CDMO和CMO比較像，只是中間多了一個“開發”（Development）。只不過，這不是指藥物開發，而是指生產技術的開發。CDMO不僅能像CMO一樣能夠接受委託進行配合生產，還能夠利用自身生產設施及技術積累，承擔更多製劑工藝研發、生產流程改進等創新性服務。

CDMO、CMO與CRO公司不承擔創新藥研發的風險，但可以分享新藥上市後的增長紅利。

同時，三兄弟之間也會互搶生意：比如，因為CMO貢獻的是單純的產能輸出，附加值低，正在逐漸被CDMO取代。同時，許多醫藥外包公司也正在謀求研發與生產的一體式服務。

去年9月，CDMO頭部企業凱萊英以 3000萬元收購了CRO企業天津冠勤的全部股權，邁出了搶灘臨牀CRO的第一步。

**03.**為什麼承擔新藥研發的CRO被認為是“服務行業”？

簡單來説，CRO做的是連接“科學家”和“企業家”的工作。

作為服務型行業，CRO行業的上游行業是具備藥物實驗與臨牀研究資格的醫療機構。CRO領域一般被分為臨牀前CRO和臨牀CRO兩個部分。

臨牀前CRO：主要協助藥企完成藥物臨牀前的研發工作，包括2-3年在實驗室對靶點進行發現和測試，也包括2-4年臨牀前對藥物進行藥理學和毒理學的驗證研究。

臨牀CRO：承接了藥企在臨牀試驗上的需求，幫助藥企以更快的速度，更低的成本，完成更高質量的臨牀試驗，一般這個過程在3年以上。

CRO下游為其研究服務的最終消費者，即國內外化學制藥、生物製藥、醫療器械製造企業、以及部分開展臨牀試驗科研項目的醫院。

**04.**為什麼中國的CRO市場發展增速能遠超國際平均水平？

先來説一個喜人的現狀：

全球CRO年化增速8.5%，CMO/CDMO年化增速11%；中國CRO年化增速30%，CMO/CDMO年化增速20%。也就是説，目前中國的CRO市場以及整個醫藥外包產業的增速遠超國際平均水平。

圖源：搜狐科技

要理解這個現象，就必須明白CRO能夠佔領醫藥生產鏈的內在邏輯：對抗內卷，降本增效。

對於大藥企來講，隨着已知分子和被攻克的治療領域越來越多，新藥研發投入回報比開始一路下滑。

2017年，全球Top10製藥企業研發回報率只有3.2%，已經岌岌可危；到了2019年，回報率最低的紀錄再度被刷新，僅為1.8%。2021年，這個數字又漸漸回升至3.2%。

因此，2017年以來，大型製藥公司後期管線創新越來越多地源自外部。這種合作開發的模式帶火了CRO產業，目前超過50%的製藥企業有自己的CRO夥伴。但問題也隨之而來：隨着CRO產業驟然升温，藥企的內卷被轉嫁到了CRO領域。

最近幾年，美國的CRO市場增速逐漸放緩，一些行業巨頭也開始尋求將業務轉移到一些人力成本更低廉的國家——

全球最大的臨牀CRO昆泰把臨牀研究中心搬往印度，並在保加利亞和克羅地亞設立辦公室;

阿斯利康在班加羅爾設立研發機構;

精鼎在立陶宛開起了運營中心。

在這種環境下，中國CRO企業也因為人才基礎、成本和效率越來越受到跨國藥企的青睞。

**人才：**中國有着最龐大的生物醫藥人才基礎，大部分頭部CRO企業的博碩員工佔比超過了50%；

**成本：**中國有着比歐美更廉價的勞動力成本，專業人才的薪資比一般西方國家低30%到40%左右；另一方面，在中國建立GLP標準的藥物安全評估中心，開支和建設時間也更有優勢。在美國，這種設施每平方米的成本大概是600美元，需要兩年至三年時間建設，但中國只需要124美元和一年半的建設時間。

同時，中國的政策環境也呈現利好態勢，這也預示着國內的CRO市場正式進入起步階段。

圖源：搜狐科技

**05.**中國針對CRO的政策環境發生了哪些變化？

2016年的藥政改革，諸如一致性評價、優先審評、MAH、化藥新註冊分類等政策直接驅動了國內創新藥研發。

本質上，這輪藥改是要解決當時的現狀：中國是仿製藥大國，卻不是強國。

許多仿製藥產品在安全和效能上，還不具備市場競爭力。因此，2016年的藥改意在收緊仿製藥市場，督促更多的仿製藥企業轉換思路，將眼光放在創新和研發上。

2018年電影《我不是藥神》講述了中國的仿製藥困境  圖源：豆瓣電影

**中國的藥政改革恰好遇到了全球醫藥創新的新一輪爆發期。**2014年，全球藥企從金融危機中復甦，同時迎來了腫瘤免疫療法的技術突破。對於很多中國藥企而言，政策所給予的轉型壓力不斷加大，長期卡關的外國壟斷技術又出現縫隙，它們的創新鬥志瞬間被刺激了起來。

從2018年開始，中國醫藥研發投入以23.1%的年均複合增長率增長，是全球增速的5倍。從2016年到2021年，中國每年新登記臨牀試驗數量從 841個急劇攀升到3278個，而各期腫瘤實驗的增長率保持在30-40%之間。

可以説，迅速拔節的技術突破，遇上逐漸嚴格的准入政策，帶動起來的必然是一個以專業能力為主要競爭力的產業。

**06.**中國CRO的代表企業有哪些？

1996年，MDS Pharma Service在中國投資興建了第一家真正意義上的CRO企業。之後，這一模式在中國慢慢滋長，其中走出了一些類似藥明康德、康龍化成、泰格醫藥、凱萊英等領軍企業。

雖然目前這些企業都在努力呈現自身的一體化佈局，但長處和短板還是各有不同。

對於藥明康德而言，它擅長的是藥物研發，而臨牀CRO領域是它全產業鏈部署的相對短板。臨牀CRO業務和前端藥物發現屬於兩種細分行業，前者主要考驗的是招募志願者病人入組進行試驗，強調與醫院、病人打交道的能力以及分析數據、處理數據的能力。與現有臨牀前CRO所具備的整體實力與要求有着明顯的區別。

而於此相對的，泰格醫藥在臨牀CRO上一直獨霸龍頭，其主要優勢產業在於包括臨牀試驗技術服務與臨牀相關服務，包括數據管理與統計分析、SMO、實驗室服務、影像分析等。

和很多行業不同，由於細分領域過於複雜，CRO的頭部企業間競爭相對温和，好處是各類技術都能得到豐富的資本營養和深耕空間，壞處則是：分散的資源很難養出一傢俱有強覆蓋力的世界巨頭企業。

數據來源：企業財報

**07.**中國CRO還存在哪些“卡脖子”現狀？

這次藥明生物事件，被卡脖子的是一次性生物反應器裏的兩個部件——控制器和中空纖維過濾器。

生物反應器是指培養微生物和細胞，並通過生化反應來獲得各種目標產物的裝置，利用細胞的高密度增長，高效產出酶、單抗、疫苗等產物。

為了避免交叉感染的風險，同時也因為成本低、投產快，一次性耗材正在逐漸取代傳統的不鏽鋼，也對設備構成了一定的技術考驗。目前市面上較為流行的默克、賽默飛、思拓凡，它們的產品都具有以較大的工作體積承受持續高壓的特點，而國貨在這方面的表現不盡人意。目前，國內生物反應器的國產化率仍然低於20%。

一次性生物反應器 圖源：思拓凡官網

**黑天鵝事件後，藥明醫藥方面稱：生物反應器的部分硬件估計半年到一年可以做出來；超濾膜包的國產化週期會更長一些，可能需1-2年，因為它的技術難度更大：**濾膜孔徑必須具備均一性，否則會影響分離物的得率和純度。同時，更換超濾膜包的供應商，還會帶來長時期的行政報備審批波折。

CRO行業的競爭，是一場綜合考試：耗材、設備、科研、市場，任何一項的落後都將導致整體表現的露怯。

目前，從關鍵試劑耗材、大規模製造的核心裝備、真實世界研究的核心算法、到今後支持全球供應鏈的區塊鏈技術等方面都面臨或多或少的被卡現象。

08.為什麼説這次黑天鵝事件能推動中國CRO全產業鏈國產化進程？

資本市場有這樣一個特點：問題暴露的時候，也是一些人的價值被髮掘的時候。

在CRO投資氛圍進入冷靜期之時，一些人指的是為創新藥做底層支撐的企業，也就是那些在上述卡脖子領域有替代潛質的企業。

資本的即時反應，是國產生物製藥耗材廠商迎來了股價的連續大漲。

產品覆蓋從液氮儲存到細胞儲液各生物製藥核心工藝環節的東富龍，在UVL消息出來當天，股價上漲8.03%，次日又上漲6.41%。

而為CRO研發提供色譜技術的納米微球版塊也重上提振軌道。代表企業納微科技的次日股價一度躥升了16.85%。

一些體外診斷用微球類型 圖源：納微科技官網

從這些上游設備、技術供應企業近1個月升温的股價表現來看，這次的UVL事件或將加速帶動CRO全產業鏈的國產化進程。

**09.**中國的CRO企業還存在哪些內生問題？

資本催熱了中國CRO行業，讓中國的CRO企業還暫時不用憂慮回報率問題，但是越來越同質化的研究正在偏離實際的市場需要。

**本質應該是疾病導向的藥物研發，近年來越來越受到分子導向的風口驅動。**也就是説，CRO和藥企偏愛的研發方向成為了：能否做出針對風口靶點的某種分子。

針對這種現象，去年11月，國家藥監局發佈了《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》，提議“淘汰許多同質化的me too產品，遴選出更多高質量的first in class藥物。”

通知發佈當天，A股CRO板塊公司股價發生大幅波動，人們從中接受到了一個信息：未來，CRO行業的瓶口將再次收窄。基礎研究和患者需求，將成為這次的破瓶之法。

**其次，中國的創新藥的產品研發和市場需求，正處於激烈的磨合期，存在不穩定性。**近年來，越來越集中的醫保價格談判和集採，所傳遞更深層次的信息是：醫藥產品過剩、患者支付能力不足。醫保資金只是一招鮮，創新藥產品必須要做出更具有市場針對性和國際競爭力的產品。

本質上，醫保的目的是要降低公民的用藥門檻、保障患者的就醫普及率；而從企業盈利的角度考慮，要想坐上醫保的順風車，只有做出市場缺乏的first in class，或是做出真正亮眼的me better。

最近幾年，醫保談判中“靈魂砍價”的名場面越來越多  圖源：央視

**10.**未來的中國CRO行業將會如何轉型？

未來，國內的CRO以及整個創新藥相關產業鏈將進入存量市場。這種預感已經成為一種逐漸確立的事實。

而CRO未來的市場角色，可能更在於它的橋樑作用。具備全球化能力的CRO不僅可以幫助國外的新藥進入國內，也能幫助國內創新藥走出國門，讓更多創新藥企通過中美雙報、國際多中心臨牀試驗等方式加快產品全球上市速度，最終實現“中國+海外”市場的回報。

尾聲

在華為總部，有一個湖叫天鵝湖。裏面飼養了八隻黑天鵝，據説是任正非從國外高價買來的。

他曾説:“國際黑天鵝事件羣發，全球市場會產生我們意想不到的波動，而咱們嚴格的內、外合規還沒有完全樹立，運營的有效性、財務的健康性還有待完善。”

將黑天鵝作為員工茶歇時的欣賞景觀——其寓意也許正在：警惕之餘，我們需要從容地注視危險。

回看整個中國CRO產業：它應着全球創新藥變局而生，在政策與資本的熱情中裂變，又在中美貿易的霜降期突然失聲——這一切都源於快速變化的外在環境。而當這速度被迫暫停，也許也正到了我們該慢下來的時候。

需要求索的，是真正的本土需求、產業鏈的短板、和用科研成果説話的實力。

政策催化和資本競速也許會重新上陣，但這場戰役永遠需要耐心。

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