罕見病纏身,能不靠藥神?_風聞
看世界杂志-看世界杂志官方账号-世界比想象更有趣2022-03-24 18:48

車臣少女Amina Ependieva罹患白化病、虹膜異色症
今天(3月24日),第27個“世界防治結核病日”如期而至。
結核病,是伴隨人類歷史最長、殺死人類最多的慢性傳染病。19世紀的歐洲,有約1/7的人死於結核病。時人稱之為“白色瘟疫”。
歷史上死於結核病的名人,有哈佛、濟慈、肖邦、契訶夫、卡夫卡、魯迅、蕭紅等等。
20世紀,法國醫生以卡介苗預防結核桿菌,美國生物化學家以鏈黴素治療肺結核病,才從醫學上把這種舊日的“不治之症”降伏住。

烏克蘭裔美國生物化學家和微生物學家賽爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼發現了鏈黴素和其他抗生素,並將鏈黴素用於治療肺結核病人,因此獲得1952年諾貝爾生理學或醫學獎
即便如此,2020年,全球仍有約150萬人死於結核病,有超過960萬人新發結核病。
和艾滋病、肝炎等其他傳染病不同,由於結核分枝桿菌的特異抗原和抗體至今未被找到,結核病無法通過“一管血”就明確診斷。
但作為一種非常古老的傳染病,結核病已得到醫學界的廣泛關注和重兵出擊,普通患者尋醫問藥並不困難(“耐多藥肺結核”患者除外)。
相比之下,那些“罕見病”患者,更需要外界的關愛和系統性支持,因為他們的治療之路往往更為艱僻,甚至令人絕望。
2008年2月29日,一個名為EURODIS的公益組織發起組織了一場大規模活動,而之所以選擇這個四年一度的罕見日子,是因為活動的主題是為如“閏年2月29日”般罕見的罕見病患者呼籲發聲。
這項活動在此後受到了各國公益人士的支持,每年2月的最後一天,也被定為國際罕見病日。
2014年,一場名為“冰桶挑戰”的公益活動火爆全球,以漸凍症為代表的罕見病患者開始受到各界關注。

2020年2月29日,俄羅斯克拉斯諾亞爾斯克,407人一起參加“冰桶挑戰”。圖源:視覺中國
罕見病的單病種發病率低、發病機制複雜。世界衞生組織將患病率在萬分之6.5至千分之1的單個疾病定義為罕見病;而國際藥物經濟學與結果研究協會罕見病特別利益小組的報告顯示,罕見病全球平均發病率約為萬分之4至萬分之5。
儘管標準尚無定論,但大多數人談及罕見病時,第一印象無疑是罕見病藥的“天價”。2021年初,美國藥品價格跟蹤網站GoodRx公佈了全球10大最貴藥物榜單,其中有7款是罕見病藥。
定價最高的“Zolgensma”,是美國FDA批准的首個用於治療2歲以下兒童SMA(脊髓性肌肉萎縮症)的基因療法,一針價格高達212.5萬美元。去年年底,同樣是治療SMA的諾西那生鈉注射液被納入國內醫保,該藥的價格,一度被傳為高達70萬元一針。
客觀來説,罕見病藥極高的技術門檻、漫長的開發和上市週期,以及相對較少的受眾,都註定其單價難以下降。但不可忽視的是,面對罕見病這一人類社會需要共同面對的難題,無論是各國政府還是藥企,也都為提高罕見病藥物可及性,做出了有益探索和嘗試。

Zolgensma藥劑
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橫跨16年的超長研發時間
罕見病藥的高價要從40多年前説起。上世紀80年代初,風靡美國的電視劇《法醫昆西》,用了整整兩集的篇幅,講述了罕見病患者及其家庭的困境。美國民眾對劇中的故事感同身受,支持罕見病相關立法的來信,如雪片般飛向國會議員的案頭;華盛頓街頭乃至國會大廈門口,也出現了支持罕見病患者的大規模遊行。
1983年4月,時任美國總統里根簽署了《孤兒藥法》。此後的數年間,國會還對法案進行了多次補充和修改,罕見病藥的研發,自此迎來第一個高峯。
事實上,60年代開始,美國醫學界發現,有越來越多罹患血友病、肌肉萎縮症等的病人,因無對症藥可用而去世。美國食品藥品監督管理局(FDA)與多位醫療專家曾聯名呼籲解決這一困境,但並未引發足夠重視。而《孤兒藥法》通過後,罕見病藥緊缺的問題有所改觀。

《温暖漸凍心》劇照
相關統計顯示,1967—1983年,經FDA審批的罕見病藥只有34種。而法案通過後的那幾年,共有370種藥物被認定為罕見病藥,49款罕見病藥的上市申請獲批。
全球頂尖的諮詢公司波士頓諮詢的研究顯示,自2015年以來的5年,罕見病藥市場年均增速為18%——截至2020年末,全球罕見病藥的市場規模已超620億美元,這一數字預計在2030年時將達到1940億美元。
與極高市值不相稱的,是巨頭對罕見病藥研發熱情並不算高。一款新藥上市前,需要經歷基礎研究、I/II/III期臨牀試驗、申請上市、待審批等階段。
業內人士指出,新藥開發曾經有個著名的“雙十定律”,即研究時間10年,研究耗費10億美元。“醫藥行業有個很著名的笑話,如果有人問,為什麼一粒成本5美元的藥能賣到200美元?藥品研發人員會回答説,因為那是第二粒,第一粒(指研發)的成本是足足10億美元。”

新藥開發曾經有個著名的“雙十定律”,即研究時間10年,研究耗費10億美元。圖源:視覺中國
這一當年看起來如天文數字般的數據,如今卻早已是明日黃花。研究數據顯示,進入21世紀以來,獲批上市的新藥平均研發費用已超過25億美元。
相對稀少的罕見病患者人數,則讓罕見病新藥研發難度更增。就醫學層面而言,絕大多數罕見病在發病機制和診療方法上都不明確。罕見病患者人數較少且地域較為分散,也讓患者醫療數據的採集和分析十分不易,製藥商甚至很難找到足夠的藥品臨牀試驗對象。
如此高的研發難度自然會讓藥企望而卻步。全球頂尖的藥物研究合同委託機構“精鼎醫藥”指出,一款罕見病藥的基礎研究平均需要6年,臨牀實驗平均需要8年,再加上平均2年的等待審核期,總共要16年。
即便藥企下了研發罕見病藥的決心,過小的市場空間也讓罕見病藥的高成本,面臨難以收回的巨大風險。一方面,較少的受眾意味着藥物研發成本平攤在每個病患身上更高;另一方面,過高的單價又讓罕見病藥難以被納入醫保,間接減少了藥物可覆蓋的罕見病人羣,陷入惡性循環。

2022年1月21日,土耳其安卡拉,9歲男孩患有罕見病早衰症,目前已知只有4人在土耳其患有此病。圖源:視覺中國
在成本收益分析、成本效果分析、成本最小化分析等傳統的藥物經濟學評價方法中,罕見病藥品並不具備優勢,因此常常被醫療保險拒於門外。
北京病痛挑戰公益基金會是國內最早一批關注罕見病的公益組織。據該機構政策信息研究總監郭晉川介紹,藥物經濟學將“每增加一個單位的效果所增加的成本”,稱為“增量成本效果比(ICER)”。按照世界衞生組織的劃定,當ICER值在1~3倍人均GDP範圍內,是具有成本效果的——根據中國的人均GDP計算,這個數值不應該超過31.9萬元。
這就意味着,年實際治療費用超出30萬元的藥,現階段很難進入醫保。郭晉川表示,儘管部分罕見病藥的價格偏高,但藥物使用者通常較少,這樣對醫療服務的總體成本影響有限。因此,在罕見病藥進醫保這命題上,如何儘可能平衡經濟價值和社會價值,對各國醫保決策者都是一個考驗。

2021年9月15日,患兒Marley在英國謝菲爾德兒童醫院接受Zolgensma治療
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專利保護或被濫用
除了極高的研發難度外,罕見病藥的天價也與專利保護期不無關係。
目前,針對罕見病藥的專利保護方式主要有兩種:一是專利保護,即保護已申請專利的罕見病藥的產品工藝、配方及生產方法;另一種則指罕見病藥市場獨佔制度。二者是平行關係。
傳統專利法中,對藥品專利保護的期限通常只有20年。為鼓勵新藥的研發,補償專利持有者在藥品研發和等候審批過程中失去的時間,以美國為代表的一些國家開始嘗試建立藥品專利期延長制度。
考慮到部分罕見病藥可能存在治療有效但尚未獲得專利的情況,美國還為這類藥物開了綠燈,設立了市場獨佔制。以美國為例,無論一項藥物是否獲得專利或是否已過專利保護期,只要其獲得“孤兒藥”地位,就能獲得7年的市場獨佔期。
另外,《孤兒藥法》還規定了相關配套措施以促進藥物研發,其中包括最高達50%的罕見病藥研發經費抵税、州政府及私人保險經費支持、藥品快速審批流程,以及規模相對較小的臨牀試驗等。
多層次的專利保護措施,本意是為研發難度較大、受眾人數較少的罕見病藥建立起更完善的制度護航體系。但這一系列政策在執行的過程中,卻難免出現偏差。繁雜的專利保護不可避免地帶來了市場壟斷,進而導致藥價虛高。

《我不是藥神》劇照
知識生態國際組織KEI負責人JamesLove認為,罕見病藥受眾羣體數量太少,一款罕見病藥上市後,基本就是市場獨佔了,專門為其設定市場獨佔,反而容易讓藥品研發企業利用政策漏洞賺錢。
約80%罕見病是基因遺傳疾病,只有不到20%與腫瘤相關。但業內人士稱,腫瘤相關藥一般是不少藥企開發罕見病藥的首選:一方面是腫瘤患者相對較多,另一方面也在於,一款腫瘤相關藥物若能被認定為罕見病藥,不僅能讓藥企獲得極高的利潤,還能阻礙其競爭對手對該領域的進一步投資,而這已經違背了設立專利保護及市場獨佔機制的初衷。
此外,歐美等國的罕見病藥法案也被認為預設不當。比利時魯汶大學教授StevenSimoens認為,決定罕見病藥的價格的因素,在很長一段時間裏完全取決於罕見病患者人數多少,而並未考慮到服用藥品次數、療程期長短等其他影響“孤兒藥”利潤的因素。
倫敦政治經濟學院的副教授Panos Kanavos呼籲,對罕見病藥的盈利問題進行定期科學評估,根據實際情況調整市場獨佔期長短。為此,歐盟在2008年通過了《孤兒藥壟斷期評價指南》,決定對罕見病藥的市場獨佔權實施評估機制,在市場獨佔的第六年,對罕見病藥進行銷售額評估,若認定已能盈利,將縮短該藥物的市場獨佔期。
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降藥價還需多方協力
從目前的情況來看,罕見病藥的降價還有很長的路要走。
首先不得不提的是仿製藥。前些年,電影《我不是藥神》的熱播讓不少觀眾注意到了價格低廉的印度仿製藥。郭晉川表示,對於血友病等部分罕見病而言,仿製藥可大大降低藥價,這對患者而言是有實際意義的,但這對於龐大的罕見病藥數量而言,無異於杯水車薪。

當地時間2016年1月28日,印度新德里,銷售仿製藥的藥店。圖源:視覺中國
因此,各國市場間的協同顯得尤為重要。郭晉川認為,長久以來,因罕見病藥未被納入醫保、國內人均GDP低於1萬美元等原因,罕見病創新藥在歐美上市若干年後,才考慮中國市場。
近年來,國內針對罕見病藥制定的多項利好政策,向國際藥品市場傳遞了積極信號。不少國際藥企會在向美國FDA或歐盟EMA提交申請不久後,在中國也提交上市申請,客觀上提高了藥企研發罕見病藥的意願,也顯示國際藥企對中國市場的信心。
除了政策外,商業手段也是助力罕見病藥走出天價怪圈的重要方式。郭晉川表示,現今不少普惠型商業補充健康保險有關於罕見病保障的條款,除了常規支付外,還創新了供給方和支付方協商“按療效付費”的方式,相當於在醫保和藥品供給方之間進行對賭協議,當療效得到確認後,醫保及患者才開始付費。
當然,罕見病藥的高價只是罕見病患者所面臨的眾多難題中的一個。想要切實解決罕見病患者的困難,還需要更多方面更持續的關注,而非僅僅將高藥價及“冰桶挑戰”等視為談資。
作者 | 非田
責任編輯 | 吳陽煜 [email protected]
美編 | 劉陽
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