罕見病纏身，能不靠藥神？_風聞

車臣少女Amina Ependieva罹患白化病、虹膜異色症

今天（3月24日），第27個“世界防治結核病日”如期而至。

結核病，是伴隨人類歷史最長、殺死人類最多的慢性傳染病。19世紀的歐洲，有約1/7的人死於結核病。時人稱之為“白色瘟疫”。

歷史上死於結核病的名人，有哈佛、濟慈、肖邦、契訶夫、卡夫卡、魯迅、蕭紅等等。

20世紀，法國醫生以卡介苗預防結核桿菌，美國生物化學家以鏈黴素治療肺結核病，才從醫學上把這種舊日的“不治之症”降伏住。

烏克蘭裔美國生物化學家和微生物學家賽爾曼·亞伯拉罕·瓦克斯曼發現了鏈黴素和其他抗生素，並將鏈黴素用於治療肺結核病人，因此獲得1952年諾貝爾生理學或醫學獎

即便如此，2020年，全球仍有約150萬人死於結核病，有超過960萬人新發結核病。

和艾滋病、肝炎等其他傳染病不同，由於結核分枝桿菌的特異抗原和抗體至今未被找到，結核病無法通過“一管血”就明確診斷。

但作為一種非常古老的傳染病，結核病已得到醫學界的廣泛關注和重兵出擊，普通患者尋醫問藥並不困難（“耐多藥肺結核”患者除外）。

相比之下，那些“罕見病”患者，更需要外界的關愛和系統性支持，因為他們的治療之路往往更為艱僻，甚至令人絕望。

2008年2月29日，一個名為EURODIS的公益組織發起組織了一場大規模活動，而之所以選擇這個四年一度的罕見日子，是因為活動的主題是為如“閏年2月29日”般罕見的罕見病患者呼籲發聲。

這項活動在此後受到了各國公益人士的支持，每年2月的最後一天，也被定為國際罕見病日。

2014年，一場名為“冰桶挑戰”的公益活動火爆全球，以漸凍症為代表的罕見病患者開始受到各界關注。

2020年2月29日，俄羅斯克拉斯諾亞爾斯克，407人一起參加“冰桶挑戰”。圖源：視覺中國

罕見病的單病種發病率低、發病機制複雜。世界衞生組織將患病率在萬分之6.5至千分之1的單個疾病定義為罕見病；而國際藥物經濟學與結果研究協會罕見病特別利益小組的報告顯示，罕見病全球平均發病率約為萬分之4至萬分之5。

儘管標準尚無定論，但大多數人談及罕見病時，第一印象無疑是罕見病藥的“天價”。2021年初，美國藥品價格跟蹤網站GoodRx公佈了全球10大最貴藥物榜單，其中有7款是罕見病藥。

定價最高的“Zolgensma”，是美國FDA批准的首個用於治療2歲以下兒童SMA（脊髓性肌肉萎縮症）的基因療法，一針價格高達212.5萬美元。去年年底，同樣是治療SMA的諾西那生鈉注射液被納入國內醫保，該藥的價格，一度被傳為高達70萬元一針。

客觀來説，罕見病藥極高的技術門檻、漫長的開發和上市週期，以及相對較少的受眾，都註定其單價難以下降。但不可忽視的是，面對罕見病這一人類社會需要共同面對的難題，無論是各國政府還是藥企，也都為提高罕見病藥物可及性，做出了有益探索和嘗試。

Zolgensma藥劑

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橫跨16年的超長研發時間

罕見病藥的高價要從40多年前説起。上世紀80年代初，風靡美國的電視劇《法醫昆西》，用了整整兩集的篇幅，講述了罕見病患者及其家庭的困境。美國民眾對劇中的故事感同身受，支持罕見病相關立法的來信，如雪片般飛向國會議員的案頭；華盛頓街頭乃至國會大廈門口，也出現了支持罕見病患者的大規模遊行。

1983年4月，時任美國總統里根簽署了《孤兒藥法》。此後的數年間，國會還對法案進行了多次補充和修改，罕見病藥的研發，自此迎來第一個高峯。

事實上，60年代開始，美國醫學界發現，有越來越多罹患血友病、肌肉萎縮症等的病人，因無對症藥可用而去世。美國食品藥品監督管理局（FDA）與多位醫療專家曾聯名呼籲解決這一困境，但並未引發足夠重視。而《孤兒藥法》通過後，罕見病藥緊缺的問題有所改觀。

《温暖漸凍心》劇照

相關統計顯示，1967—1983年，經FDA審批的罕見病藥只有34種。而法案通過後的那幾年，共有370種藥物被認定為罕見病藥，49款罕見病藥的上市申請獲批。

全球頂尖的諮詢公司波士頓諮詢的研究顯示，自2015年以來的5年，罕見病藥市場年均增速為18%——截至2020年末，全球罕見病藥的市場規模已超620億美元，這一數字預計在2030年時將達到1940億美元。

與極高市值不相稱的，是巨頭對罕見病藥研發熱情並不算高。一款新藥上市前，需要經歷基礎研究、I/II/III期臨牀試驗、申請上市、待審批等階段。

業內人士指出，新藥開發曾經有個著名的“雙十定律”，即研究時間10年，研究耗費10億美元。“醫藥行業有個很著名的笑話，如果有人問，為什麼一粒成本5美元的藥能賣到200美元？藥品研發人員會回答説，因為那是第二粒，第一粒（指研發）的成本是足足10億美元。”

新藥開發曾經有個著名的“雙十定律”，即研究時間10年，研究耗費10億美元。圖源：視覺中國

這一當年看起來如天文數字般的數據，如今卻早已是明日黃花。研究數據顯示，進入21世紀以來，獲批上市的新藥平均研發費用已超過25億美元。

相對稀少的罕見病患者人數，則讓罕見病新藥研發難度更增。就醫學層面而言，絕大多數罕見病在發病機制和診療方法上都不明確。罕見病患者人數較少且地域較為分散，也讓患者醫療數據的採集和分析十分不易，製藥商甚至很難找到足夠的藥品臨牀試驗對象。

如此高的研發難度自然會讓藥企望而卻步。全球頂尖的藥物研究合同委託機構“精鼎醫藥”指出，一款罕見病藥的基礎研究平均需要6年，臨牀實驗平均需要8年，再加上平均2年的等待審核期，總共要16年。

即便藥企下了研發罕見病藥的決心，過小的市場空間也讓罕見病藥的高成本，面臨難以收回的巨大風險。一方面，較少的受眾意味着藥物研發成本平攤在每個病患身上更高；另一方面，過高的單價又讓罕見病藥難以被納入醫保，間接減少了藥物可覆蓋的罕見病人羣，陷入惡性循環。

2022年1月21日，土耳其安卡拉，9歲男孩患有罕見病早衰症，目前已知只有4人在土耳其患有此病。圖源：視覺中國

在成本收益分析、成本效果分析、成本最小化分析等傳統的藥物經濟學評價方法中，罕見病藥品並不具備優勢，因此常常被醫療保險拒於門外。

北京病痛挑戰公益基金會是國內最早一批關注罕見病的公益組織。據該機構政策信息研究總監郭晉川介紹，藥物經濟學將“每增加一個單位的效果所增加的成本”，稱為“增量成本效果比（ICER）”。按照世界衞生組織的劃定，當ICER值在1～3倍人均GDP範圍內，是具有成本效果的——根據中國的人均GDP計算，這個數值不應該超過31.9萬元。

這就意味着，年實際治療費用超出30萬元的藥，現階段很難進入醫保。郭晉川表示，儘管部分罕見病藥的價格偏高，但藥物使用者通常較少，這樣對醫療服務的總體成本影響有限。因此，在罕見病藥進醫保這命題上，如何儘可能平衡經濟價值和社會價值，對各國醫保決策者都是一個考驗。

2021年9月15日，患兒Marley在英國謝菲爾德兒童醫院接受Zolgensma治療

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專利保護或被濫用

除了極高的研發難度外，罕見病藥的天價也與專利保護期不無關係。

目前，針對罕見病藥的專利保護方式主要有兩種：一是專利保護，即保護已申請專利的罕見病藥的產品工藝、配方及生產方法；另一種則指罕見病藥市場獨佔制度。二者是平行關係。

傳統專利法中，對藥品專利保護的期限通常只有20年。為鼓勵新藥的研發，補償專利持有者在藥品研發和等候審批過程中失去的時間，以美國為代表的一些國家開始嘗試建立藥品專利期延長制度。

考慮到部分罕見病藥可能存在治療有效但尚未獲得專利的情況，美國還為這類藥物開了綠燈，設立了市場獨佔制。以美國為例，無論一項藥物是否獲得專利或是否已過專利保護期，只要其獲得“孤兒藥”地位，就能獲得7年的市場獨佔期。

另外，《孤兒藥法》還規定了相關配套措施以促進藥物研發，其中包括最高達50%的罕見病藥研發經費抵税、州政府及私人保險經費支持、藥品快速審批流程，以及規模相對較小的臨牀試驗等。

多層次的專利保護措施，本意是為研發難度較大、受眾人數較少的罕見病藥建立起更完善的制度護航體系。但這一系列政策在執行的過程中，卻難免出現偏差。繁雜的專利保護不可避免地帶來了市場壟斷，進而導致藥價虛高。

《我不是藥神》劇照

知識生態國際組織KEI負責人JamesLove認為，罕見病藥受眾羣體數量太少，一款罕見病藥上市後，基本就是市場獨佔了，專門為其設定市場獨佔，反而容易讓藥品研發企業利用政策漏洞賺錢。

約80%罕見病是基因遺傳疾病，只有不到20%與腫瘤相關。但業內人士稱，腫瘤相關藥一般是不少藥企開發罕見病藥的首選：一方面是腫瘤患者相對較多，另一方面也在於，一款腫瘤相關藥物若能被認定為罕見病藥，不僅能讓藥企獲得極高的利潤，還能阻礙其競爭對手對該領域的進一步投資，而這已經違背了設立專利保護及市場獨佔機制的初衷。

此外，歐美等國的罕見病藥法案也被認為預設不當。比利時魯汶大學教授StevenSimoens認為，決定罕見病藥的價格的因素，在很長一段時間裏完全取決於罕見病患者人數多少，而並未考慮到服用藥品次數、療程期長短等其他影響“孤兒藥”利潤的因素。

倫敦政治經濟學院的副教授Panos Kanavos呼籲，對罕見病藥的盈利問題進行定期科學評估，根據實際情況調整市場獨佔期長短。為此，歐盟在2008年通過了《孤兒藥壟斷期評價指南》，決定對罕見病藥的市場獨佔權實施評估機制，在市場獨佔的第六年，對罕見病藥進行銷售額評估，若認定已能盈利，將縮短該藥物的市場獨佔期。

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降藥價還需多方協力

從目前的情況來看，罕見病藥的降價還有很長的路要走。

首先不得不提的是仿製藥。前些年，電影《我不是藥神》的熱播讓不少觀眾注意到了價格低廉的印度仿製藥。郭晉川表示，對於血友病等部分罕見病而言，仿製藥可大大降低藥價，這對患者而言是有實際意義的，但這對於龐大的罕見病藥數量而言，無異於杯水車薪。

當地時間2016年1月28日，印度新德里，銷售仿製藥的藥店。圖源：視覺中國

因此，各國市場間的協同顯得尤為重要。郭晉川認為，長久以來，因罕見病藥未被納入醫保、國內人均GDP低於1萬美元等原因，罕見病創新藥在歐美上市若干年後，才考慮中國市場。

近年來，國內針對罕見病藥制定的多項利好政策，向國際藥品市場傳遞了積極信號。不少國際藥企會在向美國FDA或歐盟EMA提交申請不久後，在中國也提交上市申請，客觀上提高了藥企研發罕見病藥的意願，也顯示國際藥企對中國市場的信心。

除了政策外，商業手段也是助力罕見病藥走出天價怪圈的重要方式。郭晉川表示，現今不少普惠型商業補充健康保險有關於罕見病保障的條款，除了常規支付外，還創新了供給方和支付方協商“按療效付費”的方式，相當於在醫保和藥品供給方之間進行對賭協議，當療效得到確認後，醫保及患者才開始付費。

當然，罕見病藥的高價只是罕見病患者所面臨的眾多難題中的一個。想要切實解決罕見病患者的困難，還需要更多方面更持續的關注，而非僅僅將高藥價及“冰桶挑戰”等視為談資。

作者 | 非田

責任編輯 | 吳陽煜 [email protected]

美編 | 劉陽

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