關於天花及疫苗，您應該知道與可能不知道的知識和故事_風聞

天花，對於現代人而言已經相當陌生，畢竟它作為人類迄今唯一宣佈消滅的傳染性疾病，早在1960年代就已經在中國大陸絕跡，在1980年正式被世界衞生組織宣佈全球消滅。從對於天花的防治開始，人類點開了“疫苗”這個技能樹，並對當今新冠橫行的世界產生了深刻的影響，而天花本身，則似乎已經隱沒在歷史之中了，它存在於當今世界上的最後的公開已知樣本，儲存在俄羅斯的科爾索沃國家病毒和生物技術研究中心，以及美國的亞特蘭大疾病控制中心。世界衞生組織會議上多次提議銷燬這些樣本，又多次決定延期，箇中情況留個懸念，暫時按下不表。

天花病毒是一種屬於痘病毒科、正痘病毒屬的DNA病毒，與它同屬的共有14種，均為哺乳動物病毒，而且有相當緊密的親緣關係。它是顆粒最大、結構最複雜的病毒之一，用精密一點的光學顯微鏡就能看到，這為分離研究它提供了便利。它不僅可通過唾液飛沫在空氣中傳播，也可以通過體液和接觸傳播，有傳染能力的發病期則長達2周甚至更久，在醫療衞生認知不足的古代，它的傳播可謂防不勝防，生死由天。由於天花引起的症狀能造成全身嚴重的皮疹、膿包，如果患者僥倖不死——文獻記錄中的死亡率高的達50%，低的也有10%以上——則膿包可以逐漸結痂，並最終在全身留下不規則圓形的疤痕，其形如花，故而得名**“天花”**。當然，因皮疹和膿包其形似豆，就被稱為痘，只是古代中國有多種疾病都能引起痘症，直到明清時代的文獻中，人們才能明確區分所記載的痘症是不是天花。

天花病毒△

根據不算充分的溯源，天花在人類中的傳播，大致是在人類文明的初期，先從地中海沿岸的埃及、兩河流域開始，一路擴散到印度、中亞，而後隨着絲綢之路等陸路交流向歐洲與中國擴散，最後隨着大航海大殖民傳遍全世界，每一次天花爆發都可能造成了千萬級別數量的患者死亡。但是，正痘病毒屬的其他病毒，對原宿主造成的殺傷都沒有天花對人類的殺傷大，這種奇怪的現象，與使用現代技術對天花病毒和它的同屬病毒進行基因測序比較的結果互相印證，即天花的源頭有可能是一種小型哺乳動物痘病毒，先傳播到牛、馬等身上，後來隨着人類畜牧業發展、人與家畜的頻繁接觸及人口密度的上升，給了病毒突變成人類殺手的機會，而人類的免疫系統顯然來不及進化出有效對抗天花這種新病毒的辦法（像不像新冠）。

天花跟新冠一樣，是“不講政治的”，平民百姓能得，王公貴族一樣逃不掉，法皇路易十五，英國女王瑪麗二世，德皇約瑟一世，俄皇彼得二世等，都是感染天花而死的。愛新覺羅玄燁因為幼年出過天花僥倖沒死，才能登基即位為康熙帝，所以忘記張國立老師帥氣的臉吧，康熙如果真的微服私訪過，也應該化名作張麻子才是。因此，各國人民都在尋找對抗天花的辦法。

在古代中國由於人口密集，反覆遭受天花摧殘造成無數生命損失的同時，也給予人民觀察總結出天花發病規律的機會，大家發現，出花痊癒後的人終身不再患病，當人羣中一大部分人口都出過花後，至少一代人都不會再受到天花的困擾。這種樸素的傳染規律被發現後，開始有人試圖通過主動感染來獲得終身免疫力（不由得聯想到國外那些主動感染新冠卻不主動打疫苗的人）。首先是使用挑破患者膿包將痘漿轉移至健康人身上的辦法，但接種死亡率不低；而後發現把患者衣服給健康人穿幾天也可起作用，感染死亡率較低，此法被稱作**“痘衣法”**，問題在於接種的成功率也較低，只有三成左右，很不可靠。

最終在明清時代，“種痘”開始出現在醫書記載中，清乾隆年間刊印的《種痘新書》（張琰）可能是首部系統性介紹種痘術的書籍，其後由官方組織太醫們編纂的《醫宗金鑑》中編有《幼科種痘心法要旨》，其中的種痘描述與《種痘新書》大同小異。此時的種痘法，已經以使用研磨成粉的痘痂作為接種物，置於被接種者鼻孔的“旱苗法”“水苗法”為主，接種可靠性加強，也方便補種。至於許多人關心的接種死亡率，作為親身種痘者的張琰自述：“經餘種者不下七、八千人，屈指記之，所莫救者，不過二、三十耳”，而即使是主張禁止人痘的金東也説，“每見素業吹種者，雖號稱國手，但種至百人，即不能不失一二”。

種人痘死亡率能被壓到5%以下，與自然感染天花的可怕死亡率相較明顯降低，其中的原因是什麼呢？從兩個方面提供了可能的解釋。首先是文獻中反覆提到用於種痘的痘苗必須是**“吉苗”，即尋覓病程順利、出花後還活蹦亂跳的輕症天花患者身上的“漂亮”痘痂作為苗種，當時民間四處遊走“種花”者，或稱為痘師（大多數不是醫生，而是家傳的手藝人）為了買到“吉苗”甚至出價高達普通人家一年的生活費。而且苗種要經過多次傳代接種，遞傳愈久愈好，有些記載顯示能夠達到七次，這樣就儘可能篩選淘汰掉致死率高的毒株**。另一方面，現代研究顯示，天花病毒類羣有兩個主要的基因簇，其中一個分支為重型天花，另一個分支為西非株和類天花，或者被稱為大天花、中天花、小天花，這些病毒的感染、傳播、發病規律幾乎完全相同，痊癒後人體保留的免疫力也基本相同，但致死率卻有明顯差別，類天花（小天花）造成的感染症狀較輕，不同文獻顯示其致死率約為1%甚至以下，種痘人很有可能在一代代實踐中篩選出了低毒的毒株。

注意看，內附麻科，當時天花和麻疹都同屬於痘病△

雖然古代中國人民探索總結出了種人痘的技術，中醫對於天花的認識卻並不正確，據考，自宋代醫書開始稱天花的病因是“胎毒外感”，在《種痘新書》中也遵此古談：“痘本胎毒，號曰天瘡。傳染雖雲外感，輕重是本內傷……原夫一元肇始、二氣成祥，慾火積為痘種，胎毒發為痘瘡”，同時期的《天花仁術》僅存的自序中則對種人痘預防天花做出了這樣的解釋：“由上而下，直貫命門，引毒而出，使無伏裏”，痘苗的“苗”字從何而來就很明確了，它被認為是一個能夠把胎毒引出體外的小苗（苗引胎毒而發痘）。醫家長期保持這樣的觀點，就很難將人痘這樣的原始疫苗接種成功方案推廣到其他傳染病的防治中，不得不説實在是令人惋惜。有趣的是，為了保證種人痘的成功，還有一整套充滿儀式感的流程，“下苗之日，必擇成日、開日、栽種日及合天月二德日則吉”，接種的時候“符咒不可廢”，要燃燒“闢穢香”於爐中不可間斷，“苗納入鼻孔，分男左、女右”，也算得上是對疾病的尊重吧。

説完東方，西方也沒有閒着，有文獻認為種人痘的技術在印度、奧斯曼帝國的巴爾幹地區、中國分別被獨自發展出來，但此説法很難被有力證實。無論如何，人痘接種術傳播到了歐洲、美國等大半個地球，各地的人痘接種手法不盡相同，但致死率大體相當，雖然挽救了大量生命，但與現代疫苗相比，人痘仍然是非常不成熟的。時間來到18世紀末期，英國鄉村醫生琴納（Edward Jenner）經過調查並確信，擠奶工等畜牧工人在得了一些從牲畜身上傳來的痘病後，就不再感染天花，由於彼時人痘已經在英國得到廣泛認知，琴納因此認為牲畜痘感染人可以讓人類得到猶如種人痘一樣的，對於天花的抵抗力。1796年，琴納將一位從牛乳房上感染痘病的擠奶女工Sarah手上的痘包刺破，取出痘漿接種到了一位8歲男孩手臂上，男孩只出現瞭如傷口紅腫發膿、全身低熱、腋下淋巴結腫大等輕微的症狀，甚至沒有如擠奶女工一樣發出明顯的痘包。男孩痊癒後，琴納用天花患者的痘漿再次接種男孩的手臂，男孩沒有任何感染反應。後來，琴納和他的朋友將這種痘苗取名為vaccine，意為“牛的痘”。接種牛痘雖然有可能引起一些嚴重的不良反應，但相較於接種人痘，整體致死率仍然大大降低，達到了萬分之一至十萬分之一的數量級，很快在世界各地流傳並替代人痘接種，並最早於1805年到達廣州，自此在中國“人痘與牛痘二法在19世紀末至20世紀初，明顯呈此消彼長趨勢”。後面的故事不必多説，牛痘疫苗的接種擴展到全人類，並最終消滅了天花。

雖説牛痘叫牛痘，但牛痘不是牛痘。這句話乍看起來非常莫名其妙，實際上包含着一段特別神奇的故事。1939年，哈佛大學細菌學教授Allan Watt Downie，在利物浦大學利用血清學技術證明了當時用於接種天花疫苗的牛痘病毒（後文稱為痘苗病毒），不同於從原發牛痘病的牛身上分離到的痘病毒。敢情叫了一百多年的vaccinia virus，與使牛得牛痘病的cow pox virus，並不是同一種病毒，那當年琴納給人接種的，到底是個啥？從琴納本人留下的信件與手稿上可以尋找到一些蛛絲馬跡，例如他極力描述只有一種“真正的牛痘”才能作為疫苗，而牛身上症狀類似的痘病有不止一種，其他的都是“假牛痘”；且他推測畜牧工人從馬身上傳遞了一種物質到牛乳房上，才能得到“真正的牛痘”。在19世紀痘苗擴散至全世界都過程中，馬痘的痘漿也曾經與痘苗混合參與對人類的接種，近年來的研究表明，至少對於1902年美國商業生產的一個痘苗毒株來説，它與馬痘病毒（horse pox virus）有更接近的親緣關係，而非牛痘。對於各種痘苗病毒的基因測序也證明，它們在人類的代代培養下，已經成為一種與其他自然界正痘病毒，如牛痘病毒、天花病毒、恆河猴痘病毒等都不相同的病毒了。於是，有不少研究人員開始認同，痘苗病毒的演化傳播是一個充滿了不斷變異、重組的過程。

痘苗毒株有可能經歷了馬痘傳牛、牛傳牛痘/馬痘給人、人得馬痘/牛痘而發痘、給人接種人得的馬痘/牛痘痘漿/痘痂當痘苗、在大規模生產用於預防人痘的痘苗時與馬痘發生混錯然後毒株變異得非牛非馬、用人得馬痘後分離的毒株在牛身上培養出給人種痘用的痘苗等等一系列錯綜複雜情況。

痘苗病毒作為疫苗，一開始是從一個人的痘包中取種傳給另一個人，或者叫“手臂接力”，但隨着種痘規模的擴大，以人作為培養基生產痘苗顯然既不人道也不經濟，很快就發展出了將痘苗接種到小牛皮膚上培植再向四處分發痘漿的商業痘苗生產流程。但對於20世紀初的中國來説，人民種痘需求巨大，痘苗卻受制於國外（如英國、日本）。為了防治天花等傳染病，1919 年3月，我國第一個防疫機構中央防疫處在北京天壇成立，陸軍獸醫學校畢業的齊長慶被推薦任技術助理員，4年後任該處痘苗股負責人。1926前後年天花全球大流行，當年2月，一名西北軍士兵因患天花住進北平醫院。齊長慶到醫院觀察病人，取患者帶皰漿的痂皮，研磨後接種在猴子的皮膚上，接種後發痘，再傳種到另一隻猴子皮膚上，在猴子皮膚傳2代後，又取猴身上痘漿接種家兔皮膚和睾丸，並連續交替傳5代，再轉種到犢牛皮膚上繼續傳代到第3代後，取出痘良好的痘瘡作為生產痘苗用的毒株，命名為**“痘苗病毒天壇株”**。自此，中國有了屬於自己的痘苗，其後紛亂的年代中，天壇株又經歷過數次兔、牛交替傳代，且有可能經歷過8-9次的嬰兒痘痂傳代，在抗戰中經歷了萬般艱難才保存到新中國建立。此後直到消滅天花為止，天壇株（其實已經很可能與1926年定下的毒株相比又有變異）一直是中國預防天花的痘苗之一，累計接種數億人次，效果及安全性均不弱於世界其他主流痘苗。齊長慶先生為中國預防醫學事業還做出了其他卓越貢獻，限於篇幅不再展開，觀友們有興趣可以另行查閲。

齊長慶先生△

那麼，回到一開始留下的懸念，迄今為止仍保存在美國、俄羅斯的天花病毒樣本，為什麼會被提議銷燬呢？因為自1980年後，全世界基本都停止了痘苗的接種，前一代人逝去之後，我們的後代就處在對於天花不設防的狀態下。1990年代，生物恐怖主義威脅日趨嚴重，許多國家擔心天花病毒樣本有可能泄露並****成為恐怖襲擊的武器，造成大規模傷亡。我國也於1998年向世衞組織正式函告支持銷燬天花病毒樣本。但是，為什麼又決定延期銷燬呢？因為美國先是遊説了多個國家支持其保留樣本，理由是對樣本的研究可以進一步推動抗病毒製劑的研發和痘苗的改良，將銷燬日期押後到了2002年；而後2001年美國受到了炭疽恐怖襲擊事件，世衞再次決定推遲銷燬日期，理由同樣是為防止天花成為成為恐怖襲擊的武器，必須繼續研究以尋找更多對抗天花的手段。最近的延期則是俄羅斯提出的，他們認為必須保留天花病毒樣本以作為新的痘苗毒種來源應對未來可能的天花重新爆發。哦對了，俄羅斯保存天花樣本的實驗室2019年還發生過爆炸，根據官宣，樣本毫無泄露之虞。大家看，世界就是這麼奇妙，痘苗病毒非牛、非馬、非人的特性很奇妙，保留天花樣本和銷燬天花樣本的理由相同，也很奇妙。

最後留給大家一個問題，用於預防天花接種的痘苗，到底是滅活疫苗呢，還是減毒活疫苗呢，還是其他種類的疫苗呢？

參考文獻：

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張琰，《種痘新書》；吳謙等編撰，《幼科種痘心法要旨》

餘新忠，《清代江南的種痘事業》

杜家驥，《從清宮醫案看天花的防治》

劉麗，汪巨峯，李波，《天花疫苗的研究現狀和進展》

聞玉梅，《從痘苗病毒天壇株看繼承與創新》

Clarissa R Damaso，Revisiting Jenner’s mysteries, the role of the Beaugency

lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines

Esparza Jose，Schrick Livia，Damaso Clarissa R，Nitsche Andreas，Equination (inoculation of horsepox): An early alternative to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox virus in the origin of the smallpox vaccine

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