干擾素Lambda治療新冠臨牀成功啓示錄，老藥也有春天_風聞

眼下，對於一家藥企來説，最性感的管線是什麼？自然是新冠治療藥物。

從中和抗體，到注射液瑞德西韋，再到如今的新冠口服藥，概念股輪番上陣，不斷刺激着市場神經。

就在大家將更多目光放到口服藥上之際，曾經沒落的玩家——干擾素，又活躍了起來。

新冠疫情爆發之初，干擾素便被納入新冠治療的潛在方案中，但在3月20日之前，一直沒有相關產品臨牀成功。

2月21日，Synairgen公佈干擾素SNG001治療新冠的III期試驗結果失敗後，公司股價直線跳水84.11%。

曾被視作game changer的SNG001折戟，不僅Synairgen遭受重擊，也給整個干擾素家族蒙上了一層失利的陰影。

不過，藥物研發的迷人之處就在於它的不可預測性，干擾素的轉折點也在不經意間來到。

3月17日，Eiger公佈長效干擾素對Lambda治療新冠III期臨牀成功，最高可降低60%新冠死亡風險，公司股價隨之大漲，4個交易日下來漲幅超60%。

對此，不少人感嘆，治療新冠，干擾素雖遲未到。

干擾素是個“有年頭”的老藥，在此前它幾乎快要被世人遺忘，而這次新冠疫情使得這一老藥有機會再次發光發熱。

這也提醒我們，過了專利期的老藥，悉心澆水，老藥或許也能發新芽。

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新冠治療藥物的新玩家

從3月9號開始，Eiger股價便開始連續上漲。聰明的投資者們，似乎已經嗅到了聚乙二醇干擾素Lambda（λ）勝利的氣息。

的確如此。3月17日，Eiger便宣佈了Lambda治療新冠三期臨牀成功的結果。

在名為TOGETHER的研究中，Lambda顯著降低了新冠的進展風險。

具體來看，在首次出現症狀7天內接受治療的新冠患者中，與安慰劑組相比，Lambda組的新冠相關住院或急診風險降低了50%（主要終點）。

值得注意的是，當症狀出現3天內使用Lambda治療，臨牀觀察到更高的獲益，住院或死亡率降低60%。也就是説，越早使用Lambda治療新冠效果越好，能夠對超過一半的新冠患者有效。

僅從數據來看，這一藥物要好於默沙東的口服藥molnupiravir，其只能將住院或死亡風險降低30%（非頭對頭對比）。

雖然和輝瑞口服藥Paxlovid相比，Lambda還是相形見絀。畢竟Paxlovid在出現症狀後三天內服用，能將患者住院或死亡概率降低89%。

對比中和抗體，Lambda似乎也沒有太大優勢。騰盛博藥的中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法，在對新冠肺炎患者的III期臨牀試驗中，能降低患者80%的住院和死亡率。

但干擾素的作用機制和中和抗體、Paxlovid完全不同，理論上可以將干擾素與兩者聯用，發揮更強大的作用。

這要從各方的機制説起。干擾素主要通過與人體細胞表面的受體結合，誘導人體細胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒的合成。簡單來説，干擾素不直接對抗病毒，而是通過提升人體對抗新冠病毒的戰鬥力。

而不管是中和抗體還是Paxlovid，都是直接面對侵入人體的新冠病毒，進行相應的干擾或追殺，起到治療效果。

由於作用對象是人的細胞，因而理論上來説，干擾素無懼新冠病毒變異，無論是德爾塔還是奧密克戎都是一樣的打法。這一點，也讓干擾素有成為其它治療方案黃金搭檔的可能。

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同藥不同命背後

Lambda的成功，或許會讓不少人感到意外。

實際上，鑑於干擾素潛在的廣譜抗病毒作用，在新冠疫情伊始干擾素治療就被寫入了診療方案。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第三版）》中寫道 “可試用α- 干擾素”。

PS：目前發現的干擾素家族有三種類型，分別為I型干擾素（IFN-α、IFN-β、IFN-ω），II 型 IFN（IFN-γ）和 III 型 IFN（IFN-λ）。

但目前，尚未有α- 干擾素臨牀成功。就拿國內來説，三元基因在2021年第三季度報告中曾表示，人干擾素α1b防治新冠肺炎III期臨牀試驗開始三期臨牀，並且還是國際多中心。但至今仍未有任何進展。

同為I型干擾素的β家族選手，則是接連遭受打擊。

2020年12月，WHO的一項大規模試驗結果呈現了消極的結論，在2050例接受干擾素-β1a治療的患者中有243例死亡，對照組2050例中有216例死亡（比率比為1.16）。這項研究顯示，干擾素對新冠患者並沒有幫助。

這還沒完。2022年2月21日，Synairgen宣佈吸入型β干擾素SNG001治療新冠的三期臨牀失敗，公司股價一度跳水84.11%，市值約剩0.5億英鎊。

接連而來的失敗，讓干擾素對抗新冠病毒的能力受到了質疑。但好在干擾素家族家大業大，IFN-λ選手Lambda頂住了壓力。

為何都是一家人，對於新冠的治療作用卻大不相同？

一方面，二者能夠保護的位置不同，提供的保護時間也不一樣。

《Biomed Rep》上的一項研究表明，IFN-λ在上呼吸道和下呼吸道中同時提供保護，且信號傳導會導致 ISG（干擾素刺激基因）更持續的表達，以提供持久的保護力；I型干擾素只在上呼吸道提供保護，且保護更為短暫。

事實上，早在2018年針對流感病毒的一項臨牀試驗就發現，I型干擾素可能無法穿透上氣道黏膜，其抗病毒作用無論是鼻內還是全身應用都很差。

另一方面，二者副作用不同。

I 型干擾素會促進促炎細胞因子分泌和免疫細胞浸潤而加劇疾病，即發生細胞因子風暴，最後可能新冠病毒沒有擊垮我們，卻被自身強烈的免疫反應所擊垮。

一項發表在Cell Host Microbe的研究發現，I 型干擾素使用不當，反而成為“雙面殺手”。在一項對於小鼠的研究中發現，如果在新冠肺炎早期，病毒複製還未到達高峯前應用干擾素治療，可以保護小鼠免受新冠病毒攻擊；但是在新冠肺炎晚期，使用干擾素治療會阻礙病毒清除並加重免疫反應。

而IFN-λ通過和上皮細胞、中性粒細胞上的 IFN受體結合，不僅不會引起驗證，還能夠在抑制病毒複製的同時，阻止“細胞因子風暴”的發展，從而使患者不會進展到重症。

雖然看上去作用相似，但一些細微的差異，也決定了干擾素不同家族成員的不同的命運。

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老藥也有春天

實際上，干擾素是一款古老的品種，誕生於上世紀80年代。此前，干擾素在肝炎領域，佔據重要的地位。

不過，經過幾十年的發展，市面上誕生了一些療效更突出、安全性更好的產品，干擾素市場逐漸萎縮。國外幾大巨頭的干擾素收入規模，近年來一直在下滑。

干擾素這一老藥也在逐漸淡出人們的視野。一場突如其來的新冠疫情則改變了這款老藥的命運，使得這款老藥老樹發新芽，展現出新的活力。

事實上，老藥新用在國外已經什麼新鮮事了。

1988年諾貝爾生理學與醫學獎獲得者詹姆斯布萊克，就曾説過“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，意思是研發新藥最好的路就是從老藥開始。

眾所周知，新藥研發要走過十年、十億美元、10%成功率這條九死一生之路。而老藥新用則要簡單得多。

首先，老藥已經在臨牀使用多年，其安全性已得到了充分證實；其次，老藥已經過臨牀前測試、安全性評估，這會使得藥物研發週期縮短；最後，由於老藥已經過臨牀前驗證，在研發投入上也會更少。

這次對抗新冠疫情戰役中，老藥新用更是發揮了不小的作用。

就拿Paxlovid來説，它是由一個3CL蛋白酶抑制劑和一個利托那韋組合而成。其中的輔藥利托那韋便是一款老藥，最早作為一個HIV病毒蛋白酶抑制劑而開發。在Paxlovid中，利托那韋起到了減緩3CL蛋白酶抑制劑代謝或分解的作用。

除了新冠藥物，也有不少其他的老藥新用了獲得了重生，例如沙利度胺、利福昔明、二甲雙胍等等。

其中最為人稱道的應該就是西地那非，也就是民間俗稱的“偉哥”的故事。

西地那非在上世紀80年代由輝瑞研發，最初是用於治療心絞痛，遺憾的是在臨牀試驗中西地那非並沒有達到預期，1991年臨牀研究宣告失敗。

但在回收受試者藥物時，許多受試者不願意交回剩餘藥品，輝瑞這才意外地發現，西地那非能夠治療男性勃起功能障礙。1998年3月，西地那非獲批上市，成為了輝瑞的“重磅炸彈”藥物。

而就在2021年，又有學者發論文稱，發現西地那非或許有助於預防或治療老年痴呆。時隔20年，西地那非這一老藥又有可能再次獲得新的用途。

回到國內來説，目前從“0”開始發現一個創新藥仍然困難，那麼不妨試試將目光放在老藥身上。老藥重新開發的性價比或許比創新藥更高，悉心培育，老藥或許也有春天。