RDC賽道逐漸升温,ADC挑戰者來勢洶洶?_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-03-30 11:05
一個世紀前,細菌學家保羅埃利希提出了魔術子彈的概念。彼時的保羅埃利希,或許未曾料到,“魔術子彈“的概念會在如今被廣泛運用。
除了如日中天的“ADC”(抗體偶聯藥物),3月23日諾華Pluvicto獲批上市,讓“魔術子彈”另一家族成員RDC(核素偶聯藥物)成為新的熱點。
RDC藥物與ADC藥物結構相似,並且功能看似更加強大,不僅可以用於治療,更可以用於診斷,合二為一。
雖然RDC藥物開發難點更多,面臨“核素來源不穩定、監管嚴格、核素半衰期短等多重因素制約,難以在短期內複製ADC藥物的輝煌。
但事在人為。第一三共的成功,使得ADC藥物開發如火如荼,成為腫瘤領域最熱的賽道;諾華Pluvicto獲批,則為RDC賽道添了一把火。
隨着越來越多的RDC藥物獲批以及進入臨牀,RDC賽道也會逐漸開始升温。那麼,RDC藥物能夠接棒ADC,成為下一個偶聯藥物的新星嗎?
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結構類似的孿生兄弟
從結構來看,RDC與ADC極為類似。
我們知道,ADC由抗體+連接子+毒素三部分構成,RDC同樣具備“三大件”,具體為抗體/小分子+連接子+核素。
簡單來説,RDC的抗體部分選擇更多,既可以是抗體也可以是小分子藥物,但原理相近,都是在正常細胞低表達而在癌細胞高表達的靶標。
兩者最大的差異是“毒素”。ADC部位的“毒素”小分子藥物,到了RDC這裏則變成了核素。
核素即放射性同位素,指可以產生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。這些核素可以發生衰變產生放射性射線,破壞細胞的染色體,使細胞停止生長,從而消滅增殖的癌細胞。
不過可能會有人有疑問,放射射線進入人體內如何選擇只殺死腫瘤細胞而不殺傷正常細胞。
事實上,在相同的射線照射條件下,不同細胞對於放射的敏感程度並不相同。具體來説,處於分裂期的細胞對於射線敏感程度最高,而處於DNA合成期其對射線敏感性最低。
對於腫瘤聚集部位來説,由於需要不斷地增殖,所以大部分腫瘤細胞都處於分裂期,而正常細胞處於穩定期。這種差異也使得射線能夠針對腫瘤細胞進行差異化打擊。
結構相似,二者作用機制也有相似之處,都是達到精確到腫瘤細胞初進行精準打擊,只不過RDC的打擊武器,從化學武器變成了核武器。
回到諾華的Pluvicto,它選擇了在前列腺癌過表達的PSMA做為靶點,這一靶點此前的發展並不順利,不少藥物紛紛在這一靶點折戟。這次,Pluvicto突破了PSMA靶點的失敗魔咒。
在Ⅲ期臨牀試驗中,使用Pluvicto+標準療法的中位總生存期為15.3個月,使用標準療法的對照組為11.3個月,中位總生存期延長4個月;客觀緩解率方面Pluvicto+標準療法為30%,對照組為2%。
從臨牀數據來看,諾華的Pluvicto也的確不負期待。
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RDC廣闊的未來:診斷+治療
事實上,在RDC領域,諾華多有佈局,2018年諾華鑥氧奧曲肽獲得了FDA的批准,成為了首個治療胃腸胰神經內分泌腫瘤的放射性藥物。
不僅是諾華。2021年6月,拜耳便通過收購的方式,獲得一款靶向PSMA的225Ac放射性療法。國內方面,遠大醫藥也是積極佈局,引進了多款RDC產品。
為何眾多藥企如此看好RDC藥物?原因或許在於RDC的想象空間較大。
由於不同種類的核素,具有不同的功能。因此,對於RDC藥物來説,通過選擇不同的核素,能發揮不同的作用,可以是治療,也可以是診斷。
比如説,當使用F-18、Ga-68等同位素時,RDC可以做為診斷產品來使用,並且與現有產品相比更有優勢。
目前常用的腫瘤診斷是先通過CT、PET-CT進行影像學檢查,在初步確定腫瘤位置後,再取出一小塊病理組織進行活檢。這種方法花費時間較長不説,還可能引起組織潰破出現腫瘤轉移風險。
而如果通過RDC藥物診斷,情況就不一樣了。RDC將藥物送到體內後和特定的腫瘤結合,在極短的半衰期內,放射性核素在這一過程可以自發地衰變為穩定核素,併發射出粒子或光子。
這些粒子或光子在被PET(正電子發射斷層成像)或SPECT(單光子發射計算機斷層掃描)儀器檢測到後,就能將接收到地信號轉換為器官或組織的結構或功能圖像,並且反映出腫瘤細胞的敏感性。
而當核素被替換為Lu-177、Ac-225、89Sr、90Y等同位素時,RDC就又成為了一款治療用藥。
由於核素的交叉火力效應,藥物和抗體都不需要內化來發揮其治療作用。這導致只需要較少量的藥物,就能來產生所需的治療效果,這也在一定程度上減少了藥物可能出現的不良反應。
另外,由於核素不需要和細胞接觸才能起效,所以對於RDC來説也就不需要可裂解的連接子,這也使得RDC較少發生脱靶效應,穩定性和安全性較好。
由於診斷和治療使用了相同的配體,也使得二者可以實現一致的靶向作用。
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接棒ADC面臨的三重大山
雖然看起來RDC作用廣泛,效果也還不錯,但很長的一段時間裏,RDC都無人問津。這又是為什麼呢?
首先,核素的來源就難倒了不少英雄漢。
巧婦難為無米之炊,同樣對於RDC藥物來説,如果不能保證核素的供應,那麼RDC藥物的研發和生產也成了空談。
目前來看,我國的目前的核素還無法自給自足。根據動脈新醫藥數據顯示,近年來我國自主生產的I-131、Sr-89僅滿足國內20%的需求,Lu-177僅滿足國內5%的需求,其他常用堆照醫用同位素全部依賴進口。
不過,2021年5月國家多部委在發佈了《醫用同位素中長期發展規劃》 ,其中醫用同位素的發展被提上日程,未來這一問題或能得到解決。
其次,藥物研發完成後的配送也是一個大問題。
與普通的藥物可以長時間保存不同,RDC藥物的核素半衰期非常短。所謂核素半衰期,是指放射性核素“威力”減少一半所需要的時間。這意味着,核素半衰期越短,RDC藥物越容易失去療效。
具體有多短呢?有的僅僅幾十分鐘。就拿現在臨牀試驗中常用的放射性核素來説,I-131半衰期8天、Y-90半衰期2.7天、Lu-177半衰期6.7天、 Bi-213半衰期45.6分鐘。
這就使得,RDC無法提前量產和長距離運輸。這也就對研發企業提出了更高的要求,不僅要能夠生產,還要保證能夠及時配送。
事實上,就算對於諾華這種大藥企來説,也難以保證核藥持續放量。諾華2018年獲批的核藥Lutathera,雖然最初兩年銷售額增速迅猛,2018年銷售額1.67億美元,到了2019年增長38%達到4.41億美元。但此後2020年、2021年其銷售額分別為4.45億美元、4.75億美元,增速明顯放緩。
而在我國,藥物進入臨牀使用時還需要醫療機構具有相關資質。
2019年時,我有770個核醫學科開展核素治療工作,但核素治療病牀僅有2544張。這遠無法滿足患者的需求,即便藥物的產能跟上,患者找不到指定機構用藥也是問題。
由於進入門檻高,研發要求高,目前國內的RDC玩家並不多。
不過,隨着諾華RDC藥物的成功獲批,加之國家政策的支持,相信國內也將有更多玩家加入RDC藥物的研發。這是否會催生RDC巨頭呢?
