RDC賽道逐漸升温，ADC挑戰者來勢洶洶？_風聞

一個世紀前，細菌學家保羅埃利希提出了魔術子彈的概念。彼時的保羅埃利希，或許未曾料到，“魔術子彈“的概念會在如今被廣泛運用。

除了如日中天的“ADC”（抗體偶聯藥物），3月23日諾華Pluvicto獲批上市，讓“魔術子彈”另一家族成員RDC（核素偶聯藥物）成為新的熱點。

RDC藥物與ADC藥物結構相似，並且功能看似更加強大，不僅可以用於治療，更可以用於診斷，合二為一。

雖然RDC藥物開發難點更多，面臨“核素來源不穩定、監管嚴格、核素半衰期短等多重因素制約，難以在短期內複製ADC藥物的輝煌。

但事在人為。第一三共的成功，使得ADC藥物開發如火如荼，成為腫瘤領域最熱的賽道；諾華Pluvicto獲批，則為RDC賽道添了一把火。

隨着越來越多的RDC藥物獲批以及進入臨牀，RDC賽道也會逐漸開始升温。那麼，RDC藥物能夠接棒ADC，成為下一個偶聯藥物的新星嗎？

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結構類似的孿生兄弟

從結構來看，RDC與ADC極為類似。

我們知道，ADC由抗體+連接子+毒素三部分構成，RDC同樣具備“三大件”，具體為抗體/小分子+連接子+核素。

簡單來説，RDC的抗體部分選擇更多，既可以是抗體也可以是小分子藥物，但原理相近，都是在正常細胞低表達而在癌細胞高表達的靶標。

兩者最大的差異是“毒素”。ADC部位的“毒素”小分子藥物，到了RDC這裏則變成了核素。

核素即放射性同位素，指可以產生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。這些核素可以發生衰變產生放射性射線，破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅增殖的癌細胞。

不過可能會有人有疑問，放射射線進入人體內如何選擇只殺死腫瘤細胞而不殺傷正常細胞。

事實上，在相同的射線照射條件下，不同細胞對於放射的敏感程度並不相同。具體來説，處於分裂期的細胞對於射線敏感程度最高，而處於DNA合成期其對射線敏感性最低。

對於腫瘤聚集部位來説，由於需要不斷地增殖，所以大部分腫瘤細胞都處於分裂期，而正常細胞處於穩定期。這種差異也使得射線能夠針對腫瘤細胞進行差異化打擊。

結構相似，二者作用機制也有相似之處，都是達到精確到腫瘤細胞初進行精準打擊，只不過RDC的打擊武器，從化學武器變成了核武器。

回到諾華的Pluvicto，它選擇了在前列腺癌過表達的PSMA做為靶點，這一靶點此前的發展並不順利，不少藥物紛紛在這一靶點折戟。這次，Pluvicto突破了PSMA靶點的失敗魔咒。

在Ⅲ期臨牀試驗中，使用Pluvicto+標準療法的中位總生存期為15.3個月，使用標準療法的對照組為11.3個月，中位總生存期延長4個月；客觀緩解率方面Pluvicto+標準療法為30%，對照組為2%。

從臨牀數據來看，諾華的Pluvicto也的確不負期待。

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RDC廣闊的未來：診斷+治療

事實上，在RDC領域，諾華多有佈局，2018年諾華鑥氧奧曲肽獲得了FDA的批准，成為了首個治療胃腸胰神經內分泌腫瘤的放射性藥物。

不僅是諾華。2021年6月，拜耳便通過收購的方式，獲得一款靶向PSMA的225Ac放射性療法。國內方面，遠大醫藥也是積極佈局，引進了多款RDC產品。

為何眾多藥企如此看好RDC藥物？原因或許在於RDC的想象空間較大。

由於不同種類的核素，具有不同的功能。因此，對於RDC藥物來説，通過選擇不同的核素，能發揮不同的作用，可以是治療，也可以是診斷。

比如説，當使用F-18、Ga-68等同位素時，RDC可以做為診斷產品來使用，並且與現有產品相比更有優勢。

目前常用的腫瘤診斷是先通過CT、PET-CT進行影像學檢查，在初步確定腫瘤位置後，再取出一小塊病理組織進行活檢。這種方法花費時間較長不説，還可能引起組織潰破出現腫瘤轉移風險。

而如果通過RDC藥物診斷，情況就不一樣了。RDC將藥物送到體內後和特定的腫瘤結合，在極短的半衰期內，放射性核素在這一過程可以自發地衰變為穩定核素，併發射出粒子或光子。

這些粒子或光子在被PET（正電子發射斷層成像）或SPECT（單光子發射計算機斷層掃描）儀器檢測到後，就能將接收到地信號轉換為器官或組織的結構或功能圖像，並且反映出腫瘤細胞的敏感性。

而當核素被替換為Lu-177、Ac-225、89Sr、90Y等同位素時，RDC就又成為了一款治療用藥。

由於核素的交叉火力效應，藥物和抗體都不需要內化來發揮其治療作用。這導致只需要較少量的藥物，就能來產生所需的治療效果，這也在一定程度上減少了藥物可能出現的不良反應。

另外，由於核素不需要和細胞接觸才能起效，所以對於RDC來説也就不需要可裂解的連接子，這也使得RDC較少發生脱靶效應，穩定性和安全性較好。

由於診斷和治療使用了相同的配體，也使得二者可以實現一致的靶向作用。

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接棒ADC面臨的三重大山

雖然看起來RDC作用廣泛，效果也還不錯，但很長的一段時間裏，RDC都無人問津。這又是為什麼呢？

首先，核素的來源就難倒了不少英雄漢。

巧婦難為無米之炊，同樣對於RDC藥物來説，如果不能保證核素的供應，那麼RDC藥物的研發和生產也成了空談。

目前來看，我國的目前的核素還無法自給自足。根據動脈新醫藥數據顯示，近年來我國自主生產的I-131、Sr-89僅滿足國內20%的需求，Lu-177僅滿足國內5%的需求，其他常用堆照醫用同位素全部依賴進口。

不過，2021年5月國家多部委在發佈了《醫用同位素中長期發展規劃》 ，其中醫用同位素的發展被提上日程，未來這一問題或能得到解決。

其次，藥物研發完成後的配送也是一個大問題。

與普通的藥物可以長時間保存不同，RDC藥物的核素半衰期非常短。所謂核素半衰期，是指放射性核素“威力”減少一半所需要的時間。這意味着，核素半衰期越短，RDC藥物越容易失去療效。

具體有多短呢？有的僅僅幾十分鐘。就拿現在臨牀試驗中常用的放射性核素來説，I-131半衰期8天、Y-90半衰期2.7天、Lu-177半衰期6.7天、 Bi-213半衰期45.6分鐘。

這就使得，RDC無法提前量產和長距離運輸。這也就對研發企業提出了更高的要求，不僅要能夠生產，還要保證能夠及時配送。

事實上，就算對於諾華這種大藥企來説，也難以保證核藥持續放量。諾華2018年獲批的核藥Lutathera，雖然最初兩年銷售額增速迅猛，2018年銷售額1.67億美元，到了2019年增長38%達到4.41億美元。但此後2020年、2021年其銷售額分別為4.45億美元、4.75億美元，增速明顯放緩。

而在我國，藥物進入臨牀使用時還需要醫療機構具有相關資質。

2019年時，我有770個核醫學科開展核素治療工作，但核素治療病牀僅有2544張。這遠無法滿足患者的需求，即便藥物的產能跟上，患者找不到指定機構用藥也是問題。

由於進入門檻高，研發要求高，目前國內的RDC玩家並不多。

不過，隨着諾華RDC藥物的成功獲批，加之國家政策的支持，相信國內也將有更多玩家加入RDC藥物的研發。這是否會催生RDC巨頭呢？