陳根：“911”分子，幫助修復DNA損傷_風聞

文/陳根

DNA作為遺傳信息的儲存者，處在中心法則的起始環節。在真核細胞中，絕大多數（98%）DNA與蛋白質結合形成染色質存在於細胞核內，一小部分存在於其他細胞器中，如線粒體內。DNA 由鳥嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、戊糖和磷酸組成。鹼基不同的排列順序編碼了不同的生物信息。

**因此，DNA的損傷和修復都****會直接影響細胞命運。**事實上，DNA損傷是一種無法避免的生命現象。當人們工作、學習、活動時，紫外線、X射線等因素都會對DNA造成影響。甚至大腦有時為了加速學習，還會主動讓神經元中的DNA自斷雙鏈，讓所需的基因快速表達。

但這些小的損傷卻有可能帶來大的風險，DNA損傷最主要的結果就是突變和細胞死亡。因此，如何修復DNA損傷，一直是醫學界研究的重點。其中，當DNA損傷或複製應激發生時，一個檢查點信號通路會被自動激活，用於叫停細胞週期並立即啓動對DNA損傷的修復，或在無可挽回的情況下觸發細胞凋亡。

基因此，近日，來自範安德爾研究所（VAI）和洛克菲勒大學的研究人員揭示了9-1-1檢查點鉗（9-1-1 checkpoint clamp）這一DNA修復過程中的關鍵因子是如何作用於DNA的損傷部位的。

**具體來看，研究人員認為，9-1-1 DNA檢查點鉗被加載到DNA的5’****端上，在那裏它激活了阻止細胞週期的DNA損傷檢查點。**在增殖細胞核抗原（PCNA）中，加載工作通常由人們熟知的Rfc1-5完成，而9-1-1鉗是一個異源三聚體，在釀酒酵母中由Rad24-RFC（hRAD17-RFC）加載。

問題就出在這裏，過去，研究人員不瞭解的Rad24取代了Rfc1的加載工作，這導致9-1-1鉗的加載機制一直是個謎，不同於Rfc1將PCNA加載到3′端的連接處，Rad24-RFC會將9-1-1三聚體加載到5′端的DNA連接處。

為了弄清Rad24的加載機制，研究人員分別解析了Rad24-RFC-DNA的9-1-1鉗在完全封閉狀態和以27Å開啓狀態下的兩個冷凍電鏡結構。**結果顯示，**當檢測到 DNA 損傷時，環形夾具會加載到DNA 上並運送到錯誤部位。到達那裏後，它會發出信號停止細胞分裂，同時標記其他修復分子以去除受損的 DNA 並用更正的序列替換它。

這項工作闡明瞭對“細胞如何將遺傳指令從一代細胞正確傳遞給下一代”這一問題的新的結論，也將為修復DNA損傷提供了新的思考路徑。