新冠口服藥“致畸”，日本醫藥巨頭一日蒸發3600億_風聞

輝瑞的新冠口服藥Paxlovid成功後，3CL蛋白酶成了最熱門的新冠口服藥靶點。

在海內外眾多追隨者中，日本鹽野義的S-217622是最有望青出於藍而勝於藍的。

根據之前的臨牀數據，與輝瑞的Paxlovid不同，S-217622能夠單藥使用，且安全性和便利性都要更好。今年2月，S-217622已在日本申請上市，不出意外的話S-217622將成為下一個新冠口服“神藥”。

但就在昨天（4月12日），S-217622被曝出致畸風險，鹽野義正考慮不推薦孕婦使用。

受此消息影響，鹽野義股票13日一度暴跌近16%，為 2011年3月以來最大的盤中跌幅。市值也一度從2.31萬億日元，跌至1.952萬億日元，蒸發近3600億日元，摺合人民幣180億元左右。

市場的擔憂也不難理解。雖然目前關於S-217622致畸的具體原因尚未披露，但這一曾被寄希望通過結構改進成為me better新冠口服“神藥”，眼下卻有可能因安全性問題，變成me worse。因為同為3CL蛋白酶抑制劑，輝瑞的Paxlovid並未曝出致畸風險。

雖然孕婦用藥向來謹慎，即使S-217622致畸，可能對正常人羣使用影響也不大。鹽野義也表示，這可能不影響獲批。

但這依然為國內投資者提了個醒。3CL蛋白酶抑制入局者雖多，不少藥企國內也在做3CL蛋白酶抑制的me too藥物，最終大家的結果卻未必能相同。

核心在於，這場me too之戰已經轉向升維戰。在這個過程中，我們除了關注藥物療效、結構改造，安全性問題同樣不容忽視。

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最熱門的新冠口服藥靶點

2021年，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid的問世，以89%的有效率震撼全球。3CL蛋白酶也隨之成為最熱門的新冠口服藥靶點。根據華創證券數據，目前全球共9款相關藥物在研。

大家都知道，新冠病毒是一種RNA病毒。在病毒入侵人體後，會最先合成一個分子質量很大的前體蛋白質，然後再由專一的酶加工切割，產生多種成熟的蛋白質。

其中，3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽鏈的關鍵，負責病毒自身編碼中剪切和加工RNA。

因而，理論上通過抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，那麼病毒自然就不能進行自我複製了。

更重要的是，新冠病毒非常狡猾，能夠通過一次次變異逃脱中和抗體的追擊。但3CL蛋白酶切割位點在冠狀病毒屬“高度保守”，非藥物誘導突變的自然突變不太可能發生。

這也就意味着，不管是德爾塔毒株還是奧密克戎毒株毒株，任你三十六番變化，3CL蛋白酶抑制劑都能發揮作用。

在臨牀實踐中，3CL蛋白酶抑制劑的表現也不負眾望。與安慰劑相比，在症狀出現3天內使用Paxlovid的患者，住院或死亡的風險降低了89%。

對於作用如此強大的靶點，國內外眾多藥企紛紛採取跟隨策略。

去年11月，先聲藥業緊隨輝瑞新冠口服藥的步伐，與中科院上海藥研所一同開發針對新冠病毒關鍵3CL蛋白酶的候選藥物SIM0417。4月10日，該藥物已經完成所有受試者的給藥。

去年12月，廣生堂子公司也通過與藥明康德合作開發了3CL蛋白酶抑制劑；雲頂新耀則通過license in，從新加坡獲得一款3CL蛋白酶抑制劑。

不過總的來看，國內的3CL蛋白酶抑制劑均處於臨牀早期，距離真正上市還需時日。

目前全球範圍，3CL蛋白酶抑制研發進度最靠前的當屬鹽野義的S-217622，2月25日，其已經在日本申請上市。並且，S-217622還展現出比Paxlovid更強的安全性和便利性，靠一己之力將3CL蛋白酶抑制爭奪戰拉至升維戰。

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3CL蛋白酶抑制劑升維戰

雖然輝瑞的口服藥率先上市，但這並不意味着3CL蛋白酶抑制劑的爭奪戰結束了。畢竟，眾多口服藥緊隨其後，而如果後來者在安全性、有效性等方面都有突破性進展，那麼Paxlovid的地位也有可能受到動搖。

典型如默沙東的Molnupiravir，雖然率先上市，但由於有效性僅30%，且存致突變可能，銷量已被Paxlovid反超。

而對於輝瑞來説，目前最有力的競爭者就是鹽野義的S-217622。

此前S-217622的Ⅱa期的實驗數據顯示，在服藥第四天與安慰劑相比，S-217622低劑量組、高劑量組分別能夠將新冠病毒載量下降63%、80%；而在用藥第六天，低劑量組病毒載量更是下降100%。

在療效方面，所有服用S-217622的患者均未發展成需要住院的程度，而安慰劑組有14.3%的患者需要入院治療。並且，S-217622對奧密克戎毒株也有效。

更重要的是，與Paxlovid不同，S-217622通過結構改進，能擺脱對P450酶抑制劑（如利托那韋）的依賴，單藥治療新冠，將適用人羣範圍擴展。

輝瑞的Paxlovid是一種複方製劑，由3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和CYP3A4抑制劑利托那韋共同構成。

3CL蛋白酶抑制劑的作用，我們在前文已經提過，不再贅述。但利托那韋的作用是什麼呢？這還要從PF-07321332談起。

PF-07321332是一種多肽衍生物，肽類藥物由於藥物分子量大，難以通過消化道的生物膜加之肝臟的首過效應，導致其生物利用率較低。在動物試驗中，猴對PF-07321332的口服生物利用度僅為8.5%，靜脈注射半衰期僅為0.79小時。

簡單理解，就是PF-07321332口服藥通過胃腸道吸收進入全身循環的過程中，真正能進入循環並且發揮有效性的藥量其實很少。

大部分藥物被代謝，代謝的藥物越多，血藥濃度也愈小，藥效也就越小。患者需要每天多次服藥才能保持血藥濃度。這樣無疑會讓患者覺得麻煩，患者依從性也會比較差。

為了應對這一問題，研究人員將PF-07321332與CYP3A4/5抑制劑利托那韋聯用，以降低其在人肝微粒體的內在消除率（肝臟首過效應的主要起效物質）。

通過PF-07321332與強效CYP3A4抑制劑利托那韋（RTV）共同給藥，PF-07321332治療濃度得以提高，Paxlovid應運而生。

但是，成也蕭何敗也蕭何。雖然二者配合使用使Paxlovid得以成藥，但對一些患有其他疾病的患者來説，其服用的藥物可能高度依賴Cyp進行代謝，當這一酶被抑制後，藥物代謝受阻，嚴重甚至的可能會導致生命危險。

比如，未控制或未確診艾滋病感染者使用Paxlovid可能會導致HIV-1耐藥性，此外做為輔助的利托那韋還可能會導致肝損傷。

但偏偏，很多高風險新冠患者恰恰又是那些需要服用多種慢性病藥物的基礎病患者。這無疑限制了他們的用藥。

如果能單用3CL蛋白酶抑制劑，這一問題將會迎刃而解。而鹽野義的口服藥便可以不依靠利托那韋，單藥發揮作用。

雖然同為3CL蛋白酶抑制劑，但S-217622與輝瑞結構迥異，並不含多肽結構。

在對猴子和狗的臨牀試驗中，S-217622的清除率低，半衰期更長，分別為10小時和30小時，且所有測試動物的口服生物利用度都很高。這使得它無需和利托那韋聯用，且每日服用一次就能達到藥效。

而輝瑞的口服藥，每次需要服用2片PF-07321332和一片利托那韋，一天需要服用兩次。二者相比，S-217622在使用上要便利得多。

如果一切順利，S-217622有可能通過結構改進，由3CL蛋白酶抑制劑me too藥物晉級為me better藥物。

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黑天鵝悄然而至

新藥研發總是充滿了不確定性，不到最後一刻，永遠難言成功。

備受期待的S-217622被曝出存在致畸的風險。4月12日，鹽野義的一位發言人表示，在動物模型中，當給予懷孕的兔子高劑量藥物時兔胎出現了畸形。如果孕婦服用，可能會有致畸性風險，導致發育中的胎兒異常，因此不建議孕婦使用。

雖然有分析師認為，這一問題影響不大，因為一般來説，監管機構很少會積極向孕婦推薦藥物。並且其他新冠藥物也有類似風險，比如默沙東的Molnupiravir，雖存在導致突變的風險，但也獲得了FDA的批准，不過被FDA黑框警告孕婦不應服用。

另一些分析師則表示深切的擔憂，認為由於潛在的致畸風險，S-217622的成功幾率從50%降到了5%。

鹽野義尚未披露S-217622的致畸因素，在此之前，安全性問題可能都將縈繞其左右。這也加深了投資者的擔憂。4月13日，鹽野義股票盤中一度暴跌近16%，為2011年3月以來最大的盤中跌幅。

同為3CL蛋白酶抑制劑，為何輝瑞的Paxlovid卻沒有出現致畸反應？目前這一問題的答案我們不得而知。不過，輝瑞的Paxlovid雖然不會致畸，但在此前對於兔子的臨牀試驗中，過高劑量會導致胎兒重量的減少。

而鹽野義的遭遇也給國內藥企提了一個醒，即便是同一條新藥研發之路，也可能走出不同的結果。

單純的me too策略，很容易做成me worse，需要藥企對於所存在的問題做出自己的改動，才能做出真正的me better。