陳根：疫苗接種一針有一針，何時才能“一針管夠”？_風聞

文/陳根

面對新冠疫情的全球大流行，人們曾經將終結疫情的希望寄予新冠疫苗的開發，認為新冠疫苗是對抗新冠疫情流行的最重要策略，而新冠疫苗的成功研發以及推廣也是人類最終控制新冠疫情的關鍵所在。畢竟，完美的疫苗不僅能調動長期持續的免疫應答，面對病毒的變異和演化還能產生廣泛的保護力。

但事實是，疫苗是開發出來了，疫情卻遲遲不能結束。尤其是面對奧密克戎的肆虐，新冠疫苗正在逐漸****失勢。為什麼新冠疫苗不能提供長期保護？新冠疫苗接種降低重症率和死亡率的背後，人體的免疫系統又經歷了什麼？

在這些問題的困擾下，免疫學家對人體如何防禦多個新冠變異株進行了深入研究，這也讓關於免疫系統的大量新的認知得以浮現。

疫苗接種如何產生保護效力？

簡單來説，疫苗的作用機理就是人體的特異性免疫原理。新冠疫苗作為經過改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，當人體通過注射等途徑接種疫苗後會發生免疫，繼而產生保護抗體和免疫記憶。

具體來看，當病原體進入機體時，免疫系統就會開始運作。

B細胞就是**“第一道防線”****，**其中，B細胞在病原體的刺激下，會快速分裂並分化成能產生抗體的漿細胞。由漿細胞產生的抗體能發現可疑的入侵者，將其一網打盡。一些抗體還能與病原體的某部分結合，直接切斷病原體感染細胞的可能。這些抗體就是所謂的中和抗體。而只有中和抗體才能進行消除性免疫，這就是為什麼研究人員通常以中和抗體水平作為衡量免疫保護水平的指標的原因。

在這個過程中，有一小部分B細胞則成為記憶B細胞（MBC），該細胞可以在體內抗原消失數月乃至數十年以後，仍保持對抗原的記憶。當同一種抗原再次進入機體時，MBC就會迅速增殖、分化，形成大量的PC，繼而產生更強的特異性免疫反應，及時將抗原清除。

需要指出的是，中和抗體水平會在新冠感染康復後出現下降，能產生抗體的短壽命B細胞也很快就會相繼死去，而抗體水平下降勢必會導致保護力減弱。

一些國家從2020年12月起就廣泛提供新冠疫苗，一開始的有效性確實非常好。但到了2021年7月，突破性感染開始陸續出現。以色列大範圍接種了輝瑞-BioNTech的mRNA疫苗，當地的數據顯示，該疫苗預防感染的保護力在5個月裏從95%跌至39%。因此，在病原體再次出現時靶向該病原體的長壽命B細胞就成為人體建立對新冠病毒免疫屏障的關鍵。

再來看看T細胞，T細胞受到病原體的刺激會進入激活狀態，變成致敏T細胞。**致敏T細胞有兩個特點：**一是對這種病原體有攻擊能力，能殺死這種病原微生物；二是對這種病原體有識別和記憶功能，下次再見到這種病原微生物時能認識它，並繼續攻擊它。

同時，各種輔助性T細胞會釋放化學信號，激活免疫系統的其他部分，包括B細胞。而當威脅褪去後，其中一部分細胞會以記憶T細胞的形式持續存在。

**此外，研究還觀察到，在一些人體內，之前感染冠狀病毒（比如引起普通感冒的感染）留下的T細胞也能識別新冠病毒。**這些細胞或能對抗新冠感染，甚至能完全阻斷感染。一項研究顯示，有過新冠病毒暴露但從未確診陽性的醫護人員，他們體內能發現對感染產生應答的微弱跡象。研究團隊推測，交叉反應T細胞能在感染髮生前就將其阻斷。

這或許就是為什麼在新冠疫苗接種後，雖然不能完去阻止新冠疫苗變異株的感染，但卻能夠降低新冠疫苗的重症率和致死率——顯然新冠病毒發生感染的速度很快，但變為重症還需要一段時間。這就讓記憶T細胞有時間發揮作用。當再次暴露在病毒或加強針中時，這些細胞就能超速工作，在24小時內，人體的記憶T細胞數量甚至會增加10倍。

疫苗保護為什麼不能長期？

那麼，為什麼新冠疫苗不能像天花疫苗一樣提供長期保護？

天花是一種有3000多年曆史的古老病毒。從1796年“牛痘”接種法問世，到1980年世衞組織宣佈天花消滅，人類與天花病毒抗爭了將近200年。人類之所以能打敗天花病毒最重要的原因，就是天花病毒非常的穩定，幾千年裏沒有發生過大的變異。

重型天花雖然有將近30%的病死率，只要是感染過倖免於難，或是接種過“牛痘”疫苗的人，都具有終身免疫力。因此，理論上來説，只要全人類“牛痘”疫苗接種率達到一定高的程度，天花自然會因為沒有適合的人體宿主（人是天花病毒唯一的宿主）而滅絕。

反觀新冠病毒，數據顯示，奧密克戎幾乎能夠逃逸既往感染或疫苗誘導產生的抗體。輝瑞稱，相較於原始的新冠病毒，打過兩劑疫苗的人對奧密克戎的中和能力下降了25倍。第三針是否能恢復保護力仍不太明確。不過，根據輝瑞公司發佈的數據，第三針也許能同等提升所有抗體的水平，包括能識別奧密克戎刺突蛋白上未突變部位的少量抗體。

在一項研究中，研究人員評估了接打Moderna、輝瑞-BioNTech或強生疫苗的人，看看他們的抗體對於含有新冠病毒刺突蛋白的病毒的中和能力。打過一針或兩針疫苗的人，他們的血液幾乎沒有中和Omicron的能力；而打過mRNA疫苗加強針**（****第三針）**的人的血液能有效對抗Omicron。他們對Omicron的中和能力僅比對原始毒株的中和能力低了4到6倍。

不過，目前仍不清楚加強針的保護效力能維持多久。來自英國的數據顯示，這種保護力會迅速下降。三針輝瑞-BioNTech疫苗一開始能提供70%的保護力。但到了第10周，防感染的保護力就會跌至45%。

究其原因，一方面，新冠病毒主要集中在呼吸道和肺部，它引起全身的免疫力不像天花那麼強，另一方面，則在於奧密克戎毒株的高突變，奧密克戎刺突蛋白有高達32處變異。病毒刺突蛋白是與人體細胞結合、攻陷細胞的主要結構，也是被可以被人體免疫系統識別的主要抗原結構。所以，即使感染過新冠病毒原始毒株、德爾塔毒株，都有可能再次感染奧密克戎毒株。

而疫苗雖然不能百分百防止感染，但疫苗刺激產生的記憶B細胞，則能夠跑得贏在人體沒有接種疫苗的情況下，自然感染病毒時產生的記憶B細胞。正如前所述，時間，則對病毒在體內指數級複製，侵害人體的程度至關重要。

**此外，也有研究人員認為，打過兩針疫苗的人擁有能與奧密克戎結合的記憶B細胞，**三針或許能驅使這些記憶細胞成為能產生抗體的細胞——記憶B細胞的一個重要工作就是記錄免疫系統對變異株可能樣子的各種猜測。這也同樣解釋了，接種疫苗的人羣，重症比例會大大減少的原因。

有無針對奧密克戎的加強針？

鑑於新冠疫苗有限的保護時間，開發出一款不用多次加強接種就能產生持久免疫力的疫苗就成了當前的目標。

2019年，美國俄勒岡健康與科學大學的免疫學家Slifka和他的同事Ian Amanna發表了一篇分析不同類型疫苗的綜述，並總結了怎樣的模式可以預測哪些疫苗能誘導持續免疫，哪些疫苗不能。在他們分析的疫苗類型中，保護效力最久的似乎都是活病毒疫苗。這些疫苗含有經改變後不會致病的病原體。

由於這些疫苗很好地模擬了實際的感染情況，因此較能誘導長久的應答。但含有完整滅活病毒或部分病毒蛋白的疫苗也能誘導很好的免疫記憶。Slifka表示，這裏的關鍵是抗原能持續存在多長時間**，****也就是説，**對免疫系統的刺激必須維持一段時間。

其中，mRNA技術的疫苗受到了關注。mRNA疫苗利用了兩步表達的機理，使疫苗在不改變DNA序列的同時，為人體免疫系統的激活提供更準確的抗原蛋白，以及更持久的抗原體內留存時間，使被激活的特異性免疫更精準，同時免疫效果得到鞏固。

**與亞單位疫苗、滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗以及基於DNA的疫苗相比，mRNA疫苗****可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達各種蛋白質。**mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優化疫苗開發效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。**更重要的是，**能在體內複製的RNA疫苗或許能帶來更持久的免疫力。

最後，新冠病毒也讓科學家有機會在一場活躍的疫情中，觀察和比較不同疫苗的效果，包括使用滅活病毒的疫苗、蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗，以及混搭不同疫苗會實現怎樣的效果。

比如，打了一針強生疫苗後的應答一開始比mRNA疫苗的應答要弱，但之後會逐漸增強。再比如，第一針打了牛津-阿斯利康或輝瑞-BioNTech疫苗的人，之後再打Moderna疫苗的話，就會比那些兩針都打同一款疫苗的人擁有更高的免疫應答。**對此，研究人員認為，**混搭不同種類的疫苗可以形成更加靈活多變的免疫記憶。

歷史上多次傳染病防控的經驗表明，通過疫苗接種建立免疫屏障從而保護易感人羣，並降低病毒在傳播過程中變異的可能性，是最有效的防控措施。但對於新冠病毒來説，開發出對新冠病毒具有廣泛、持續中和能力的疫苗將是一道難關。

而其難，就難在病毒本身的性質，正如流感病毒病毒****一樣。流感疫苗往往與迅速變異的流感病毒並不完全匹配，因此它們的有效性每年都在變化：在美國，2009年至2019年間，疫苗的接種率為19%到60%不等。而且保護作用很快就會減弱。如果生活在世界的温帶地區，在初秋的時候接受了注射，那麼免疫力就會在那個冬天結束之前消失。

畢竟，呼吸道感染在病毒進入的那一刻就發生了。因此，對於這類病原體來説，預防重症可能是人們能期待的最好結局。