研究發現，打呼嚕老的更快？經過這種方式治療後可逆轉！_風聞

阻塞型睡眠呼吸暫停 (OSA) 能夠導致氧化應激和全身炎症通路的激活與傳播，大體上像在模仿加速的衰老進程。

衰老是一種複雜且具有時間依賴性的生理進程惡化，伴隨着一定的病狀和死亡。而在衰老過程中，表觀遺傳變化持續加速累積，並表現為系統性或僅限於特定組織/細胞類型的特點。

隨着表觀遺傳學時鐘成為重要的生物年齡預測工具，科學家將DNA 甲基化年齡迴歸到日曆年齡上，通過表觀遺傳學時鐘就可以確定生物年齡的加速是否發生在某些疾病中或是對環境因素的反應中。

近日，來自美國和西班牙的科學家們的研究表明使用持續氣道正壓通氣 (CPAP) 治療 OSA 可以減緩基於表觀遺傳學的衰老進程。

研究者在一組參加EPIOSA項目（NCT02131610）的人身上進行了研究。這組參與者的年齡範圍是28-58歲，所有個體都是非吸煙者，並且接受了通宵的實驗室多導睡眠圖（PSG）評估。該項研究選擇了經PSG評估診斷為處於基線的OSA並已經堅持接受CPAP治療12個月後的患者（n=16）。其中充分堅持使用CPAP的標準是每晚>4小時。而匹配並納入研究的不打鼾的對照組成員擁有正常的夜間多導睡眠圖（PSG）（呼吸暫停-低通氣指數（AHI）<5事件/每小時睡眠），並在12個月後重新評估（n=8）。

研究針對每位參與者在初次訪問（V1）和1年後再次訪問（V2）進行評估，期間收集通宵PSG後的空腹血樣，分離外周血單核細胞（PBMC）樣本並儲存在-80℃直至使用。在實驗室對樣本中的C反應蛋白（CRP）、總膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL））等成分以及DNA甲基化情況進行分析。

另外，研究者選取的OSA組和對照組在種族、年齡和性別上相匹配，血壓相似，體重指數（BMI）略有不同，OSA受試者的AHI和高敏CRP水平明顯更高（圖1）。

圖1. OSA組和對照組的人口統計學特徵。*：t檢驗，顯著差異（P<0.05）為黑體字。#：納入女性對照組並沒有改變研究結果。BMI：體重指數；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；AHI：呼吸暫停-低通氣指數；HDL：高密度脂蛋白。LDL：低密度脂蛋白；IMT：內膜中層厚度；CRP：C反應蛋白。

所有OSA患者都接受了CPAP治療，並表現出很好的依從性（平均CPAP使用：每晚6.03±0.81小時）。從DNA甲基化圖譜推斷的血細胞組成，在處於V1和V2時的OSA組和對照組個體之間沒有明顯差異，在針對OSA組和對照組個體的V1和V2之間也沒有明顯差異（P>0.05；t檢驗）。表觀遺傳學時鐘是由OSA組和對照組的PBMC的DNA甲基化圖譜確定的。科學家們首先評估了每個參與者在V1和V2的表觀遺傳學年齡變化（圖2）。

圖2. 使用DNAmAge模型估計的表觀遺傳學年齡與V1、V2時OSA組和對照組樣本的生物年齡相關。

隨後使用主成分分析（PCA）的方法對數據進行分析，結果顯示（圖3），OSA患者與對照組分開聚類。反過來，OSA患者的CPAP後（V2）樣本遷移並向對照組聚攏，而對照組則沒有隨時間發生變化。變量圖（圖4）顯示，兩次訪問V1和V2之間的年齡加速殘差（AccResV2.V1）是將樣本分佈拖向對照組樣本的變量。而和心血管疾病有關的參數（例如內膜中層厚度、斑塊、收縮壓（SDP）和舒張壓（DBP））與和OSA相關的風險因素（即AHI和BMI）的增加使樣本分佈向OSA樣本的位置遷移。

圖3. 主成分分析（PCA）圖使用所有輸出的表觀遺傳學時鐘變量和共存疾病區分OSA組以及對照組患者（分別為紅色和藍色形狀）。

圖4. 圖形顯示了圖3提及的每個變量在PCA分析中的方向和貢獻。正相關和負相關的變量分別指向圖形的同一側或相反一側。對樣本鑑別力的貢獻以顏色編碼，呈現紅色（貢獻大）到黃色再到淺藍色（貢獻小）的梯度。

AccResV2.V1是所有輸出的表觀遺傳學時鐘變量中對OSA組和對照組的區分度最高的變量（圖5）。值得注意的是，應用不同的表觀遺傳學時鐘估計值也得到了類似的PCA結果（數據未顯示）。

圖5. 僅使用AccResV2.V1作為表觀遺傳學時鐘的輸出的PCA圖。與圖3中使用的OSA組和對照組樣本相同。

雖然對照組在V1和V2間的一年中表觀遺傳學年齡仍保持加速變化（平均 AccResV2.V1 1.41±1.96）（圖6），但 OSA 組患者在兩次就診之間表現出顯著降低的表觀遺傳學加速指標（平均 AccResV2.V1 -1.03±0.48；OSA 與對照：p=5.5×10-4；F 檢驗）。此外，對照組和 OSA 組的平均 AccResV2.V1 變化百分比分別為 62% 和 5%（圖7）。因此，在OSA組患者中觀察到的表觀遺傳學年齡減慢變化可能歸因於 CPAP 治療。另外，與 CRP 水平較高（0.4-0.94 mg·dL-1）的患者相比，CRP 水平較低（0.02-0.28 mg·dL-1）的 OSA 組患者V2樣本數據與對照組更緊密地聚集在一起（圖8）。這表明在接受 CPAP 治療的 OSA 患者中觀察到的表觀遺傳衰老減緩的現象在炎症增加的患者中有所減弱。

圖6. OSA組和對照組在V1和V2間的年齡加速殘差平均值（AccResV2.V1）。組間差異有統計學意義（P=5.5×10-4；F-檢驗）。誤差條對應於平均值的標準誤差。

圖7. OSA組和對照組的在V1和V2間的年齡加速殘差平均值（AccResV2.V1）的變化百分比。

圖8. 僅使用AccResV2.V1作為CRP水平高和低的OSA組患者的表觀遺傳學時鐘輸出變量的PCA圖。V2樣本在低CRP OSA組患者中（右圖）比在高CRP OSA組患者中（左圖）更接近於對照組，表明在高炎症患者中表觀遺傳學年齡減緩速度減弱。

綜上，與對照組相比，OSA患者顯示出更高的系統表觀遺傳年齡加速變化。然而堅持使用能使呼吸和睡眠模式正常化的CPAP治療12個月後，這些OAS患者的表觀遺傳年齡變化出現減速，但對照組的表觀遺傳年齡加速趨勢並沒有改變。

這項研究結果表明，OSA 引起的擾動促進了生物年齡的加速，但當實施對 OSA 的有效治療時，這些過程至少有一部分是可逆的。雖然加速生物衰老背後的細胞和分子機制仍不清楚，但該研究為成人 OSA 及其相關發病率的管理提供了一個新框架，評估患者的表觀遺傳學年齡加速變化可能為分子診斷和個性化臨牀管理提供新的機會。

參考文獻：

[1] Cortese R, Sanz-Rubio D, Kheirandish-Gozal L, et al. Epigenetic age acceleration in obstructive sleep apnoea is reversible with adherent treatment. Eur Respir J 2022; 59: 2103042 [DOI: 10.1183/13993003.03042-2021].