新冠“神藥”瑞德西韋：爭議一直在，收入一直漲_風聞

藥物研發之路，註定是鮮花與荊棘、掌聲與質疑並存。

這一點，想必瑞德西韋深有體會。

2020年新冠疫情爆發，全球都沒有針對新冠肺炎的特效藥。瑞德西韋則率先展現出對抗新冠病毒的能力。

很快，它被視作新冠“神藥”，承載了無數人民的希望。然而，在臨牀試驗中，它卻未展現出“神藥”的效果。世衞的臨牀試驗直指瑞德西韋對新冠肺炎無效。

此後，關於瑞德西韋效果的爭議更是一直存在，但這些爭議沒能阻擋FDA為瑞德西韋開“綠燈”。2020年10月，FDA批准了瑞德西韋用於治療新冠。

同樣，爭議也沒能阻擋瑞德西韋為吉利德帶來鉅額的財富。2021年瑞德西韋銷售收入增長98%，達到55.6億美元。

4月25日，FDA又將瑞德西韋的適用範圍擴至，28天及以上、體重至少3公斤且新冠病毒陽性結果的兒童患者。

看上去，瑞德西韋的新冠故事還將繼續下去。

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“人民希望”的誕生

瑞德西韋是一款“老藥”。

起初，瑞德西韋從2009年開始研發，當時主要是針對丙型肝炎。之後，吉利德不斷改進和優化分子結構，並於2014年證明在體外試驗中，證明瑞德西韋對SARS和MERS等冠狀病毒以及埃博拉病毒等有效。

2018年，剛果爆發埃博拉病毒。瑞德西韋參與了針對埃博拉病毒的研究，但在對人體的臨牀試驗中，卻發現瑞德西韋對埃博拉病毒作用甚微。

但此前對SARS和MERS等冠狀病毒有效的研究，改變了瑞德西韋的命運。

2020年新冠疫情突然爆發，彼時人們對於這一病毒幾乎束手無措。山窮水盡之際，瑞德西韋臨危受命。

事實上，使用瑞德西韋對抗新冠並不算撞運氣。因為從作用機制上來説，瑞德西韋能夠正中新冠病毒“命門”。

我們都知道，新冠病毒是一種RNA（核糖核酸）病毒，由3萬個鹼基對編碼完成。不過它的結構並不複雜，由表面的刺突蛋白、膜蛋白、胞膜蛋白、核衣殼蛋白4部分構成。

其中刺突蛋白是新冠病毒入侵人體的利器。通過刺突蛋白，病毒與人體結合，結合後新冠病毒將正常細胞轉變為病毒複製工廠，源源不斷製造新的病毒。而新的病毒則會離開宿主細胞，去攻擊新的人體細胞。

在這一過程中，也少不了RdRP發揮作用。因此阻斷RdRP以阻斷病毒在人體內的複製來對抗病毒，便是可行的方案。

具體來説，瑞德西韋作用類似於“終結者”。其在帶有病毒遺傳物質鏈的複製過程中，引入了一個終止病毒複製的構件NTP，這一錯誤的構件和ATP競爭結合RdRp，並抑制RdRp酶活性，以此終止病毒複製過程。

不過，實踐是檢驗真理的唯一標準。瑞德西韋對新冠病毒的殺傷力究竟如何，還要在臨牀實踐上見真章。

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爭議不停，有效or無效？

在新冠疫情爆發之初，面對一位無藥可用的新冠重症患者，美國醫生本着“同情原則”，使用了尚未獲批的瑞德西韋，效果立竿見影。瑞德西韋也一戰成名。

不過，在一例患者中出現作用，並不具備説服力。評價藥物的效果，還需要在更多的患者中進行標準試驗。

但沒想到的是，在幾項臨牀試驗後，瑞德西韋對新冠病毒的作用開始變得撲朔迷離。

2020年4月，《柳葉刀》發佈了一項研究，這是瑞德西韋第一項隨機雙盲對照試驗，結果出人意料。

在武漢10家醫院的237名平均年齡65歲的成人患者中，試驗結果顯示，與安慰劑相比，瑞德西韋未能加速新冠疾病重症住院患者的恢復。簡單來説，瑞德西韋的療效並不明顯。

頓時，瑞德西韋跌落神壇，難道“人民的希望”只是一場空歡喜？

不過，同一天事情又發生了發轉。美國過敏和傳染病研究所（NIAID）的一項研究發現，在1063名新冠肺炎患者，接受瑞德西韋的晚期新冠肺炎患者的康復速度快於接受安慰劑的患者。

也就是説，瑞德西韋有效果。

兩項研究竟然得出了完全相反的結論，這也使得瑞德西韋對抗新冠的作用變成了一個謎。

當時也有人質疑，《柳葉刀》公佈的臨牀試驗入組人數較少，不能完全説明問題。但隨後WHO公佈的一項研究，則近乎成為了瑞德西韋無效的“實錘”。

2020年10月15日，WHO公佈了一項名為SOLIDARITY的臨牀試驗的結果。

通過對30多個國家的11000多名患者進行研究，WHO得出的結論是，包括瑞德西韋在內的四種藥物，對新冠住院患者在總死亡率、通氣和住院時間等指標方面幾乎沒有影響。

鑑於此，WHO不建議對新冠住院患者使用瑞德西韋，無論其病情有多嚴重，因為目前尚無證據表明這種藥物可改善生存或者對呼吸支持的需要。

WHO的研究，徹底打破了人們對瑞德西韋“神藥”的幻想。

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瑞德西韋的正名之戰

儘管爭議不斷，WHO甚至給出了無效“實錘”，但這瑞德西韋在美國的使用卻並未受到影響。

2020年10月，瑞德西韋獲得FDA批准用於COVID-19成人和青少年住院患者的治療。

為何在爭議中FDA還是選擇相信瑞德西韋？

NIAID主任福奇表示，治療艾滋病的藥物齊多夫定曾進如同瑞德西韋一樣，起初在臨牀試驗中表現一般。然而，研究人員在齊多夫定的基礎上繼續發展更好的療法，最終才成就瞭如今高效的艾滋病治療方案。

FDA批准使用瑞德西韋治療新冠肺炎的決定，也會為瑞德西韋研究增添不少推力。福奇相信，瑞德西韋的命運會與齊多夫定一樣，將會成為新冠肺炎的標準療法。

目前來看，情況或許真得會如福奇所説的那樣。關於瑞德西韋的爭議似乎正在塵埃落定。

2021年6月21日，吉利德公佈了瑞德西韋在真實世界近10萬名患者中的三項療效，三個真實世界分析都觀察到，在整個患者羣體中，與匹配的對照組相比，接受瑞德西韋治療的患者死亡風險顯著降低。

某種程度上，這一結果算是為瑞德西韋“正名”。

隨着PINETREE臨牀三期試驗結果出爐，證明3天療程的瑞德西韋治療可顯著為疾病進展高危的非住院患者降低住院風險。曾經不推薦瑞德西韋用於治療新冠肺炎的WHO，也在4月22日更新了新冠肺炎的治療指南。

其中，對於使用瑞德西韋的建議被更改為，有條件的建議高住院風險的非重症新冠肺炎患者用瑞德西韋治療。推薦重症或危重症 COVID-19患者的意見也正在審查之中。

4月25日，FDA將瑞德西韋的適用範圍擴至，28天及以上、體重至少3公斤且新冠病毒陽性結果的兒童患者。

FDA的批准是基於一項評估瑞德西韋在18歲以下新冠肺炎患者安全性和有效性的單組開放標籤II/III期臨牀（CARAVAN）研究數據。

在參與該研究的53名兒科患者中，使用瑞德西韋治療的患者沒有出現新的安全信號。總的來説，在第10天和最後一次評估時，分別有75%和85%的患者表現出臨牀改善；分別有60%和83%的患者在第10天和第30天出院。

安全性方面，38名患者(72%)出現了不良事件(AE)，11名患者(21%)出現了嚴重不良事件(SAE )，但這些事件被確定為與研究藥物無關，包括三名受試者死亡。

關於瑞德西韋的爭議似乎告一段落。

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入局新冠口服藥升維戰

儘管爭議重重，但瑞德西韋是幸運的。

爭議沒能阻擋瑞德西韋為吉利德帶來鉅額的財富。2021年，瑞德西韋銷售收入增長98%，達到55.6億美元。

去年12月，吉利德還發布聲明稱，對奧密克戎變異株的現有遺傳學信息進行了分析，結果發現與之前變異毒株相比，病毒RNA聚合酶中並未發現新的普遍突變。這提示瑞德西韋仍對奧密克戎變異株具有活性。

奧密克戎的蔓延使得可用的治療選擇有限。禮來、葛蘭素史克的中和抗體因為對奧密克戎無效，已經被FDA撤回EUA（應急使用授權），而輝瑞的口服藥目前供應有限。

對奧密克戎仍有效的瑞德西韋，還能繼續伸展拳腳。但在新冠口服藥的夾擊下，瑞德西韋的市場將會逐漸縮小。

畢竟，和默沙東的molnupiravir、輝瑞的Paxlovid相比，瑞德西韋的缺點很明顯，需要靜脈輸注。

在門診給藥時，瑞德西韋一般需要進行連續3天的輸液。雖然這比住院患者療程要短，但相比口服藥物，瑞德西韋就要麻煩得多。而這無疑是影響瑞德西韋可及性的重要因素。

因此，吉利德也在佈局瑞德西韋新冠口服藥，這是一種名為GS-5245的瑞德西韋前藥，它可以在在體內迅速轉化為瑞德西韋。

目前GS-5245正處於臨牀一期試驗。根據此前臨牀研究數據，GS-5245能有效中和雪貂中的冠狀病毒，阻斷病毒複製並防止傳播給其他動物。

在藥物市場優勝略汰的規則同樣適用，瑞德西韋如果不努力，很有可能也

會如中和抗體一樣，逐漸被淘汰。

回到國內，也有不少玩家，包括君實生物／旺山旺水和科興製藥，都在研發改良版瑞德西韋口服藥。

瑞德西韋沒能真正成為“人民的希望”，那麼瑞德西韋口服藥能否完成這個未盡的任務？我們拭目以待。