非小細胞癌前景生變，警惕TIGIT靶點成為負資產_風聞

PD-(L)1之後，人人都在翹首以盼下一個免疫檢查點的重磅炸彈。TIGIT曾被寄予厚望。

雖然單藥效果不佳，但它或許可以與PD-1藥物產生協同效果，聯用發揮出1+1＞2的效果。一時間，在國內外有頭有臉的藥企管線中，都能看到TIGIT單抗的身影。

其中，羅氏的TIGIT單抗在全球研發進度最為靠前。作為TIGIT單抗領域的領頭羊，羅氏tiragolumab的任何進展，也都被視為風向標。

但最近，羅氏的TIGIT單抗頻頻傳出負面消息，從3月份針對廣泛小細胞肺癌患者一線治療臨牀三期失敗，再到今天針對高PD-1表達人羣的非小細胞肺癌患者一線治療失敗。

如果説小適應症小細胞肺癌適應症失利還情有可原，但大適應症非小細胞肺癌不明朗的前景，無疑要讓我們警惕了。

TIGIT靶點的未來，也在接連失敗的陰影下，變得撲朔迷離。

一個殘酷的現實是，曾經帶給藥企榮耀和希望的TIGIT單抗，在未來有可能會成為負資產。

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被寄予厚望的下一個PD-1

在不少藥企眼中，TIGIT是有潛力成為下一個PD-1的靶點。但實際上，與PD-1相比，TIGIT要年輕得多。

2009年，TIGIT靶點才由羅氏子公司基因泰克研發團隊發現。彼時藥物研發的寵兒是PD-（L）1，TIGIT並未吸引太多關注的目光。

近幾年來，隨着PD-1藥物走向成熟，藥企開始尋找能夠開啓免疫治療2.0時代的新靶點，TIGIT才被重新關注起來。

TIGIT屬於PVR（脊髓灰質炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細胞（T細胞）和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的免疫檢查點蛋白，TIGIT能夠抑制這些免疫細胞發揮作用。

通過阻斷TIGIT/PVR通路，TIGIT抗體既能解除T細胞的抑制，又能解除NK細胞的抑制，可以説是一箭雙鵰。

然而，從理論到臨牀，TIGIT單抗卻並未發揮出想象的效果。在臨牀試驗中，作為單藥TIGIT抗體幾乎無效。

好在，TIGIT並未就此被判處“死刑”。

雖然單藥療效不佳，但TIGIT單抗展示出1+1＞2的效果。具體來説，TIGIT單抗與PD-(L)1聯用能夠提高藥效，還能夠降低毒副作用。

TIGIT單抗的命運也因此開始改變。在與PD-L1聯用的臨牀試驗中，TIGIT+PD-L1聯合療法的效果堪稱一鳴驚人。

2021年，羅氏公佈在PD-L1高表達（TPS≥50%）人羣中，PD-L1+TIGIT一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）Ⅱ期臨牀數據：

PD-L1聯合TIGIT單抗與PD-L1單藥相比，前者ORR（客觀緩解率）為69%，後者僅為24.1%；mPFS（中位無進展生存期）分別為4.1個月VS 16.6個月；DOR（中位緩解持續時間）為8.2個月 VS 15.7個月。

也就是説，TIGIT聯合療法幾乎將患者的生存期延長了近一年時間。

要知道，PD-1針對非小細胞肺癌一直都存在着有效率低的問題，而通過TIGIT和PD-(L)1聯用，這一問題似乎得到了解決。

由此，年輕的TIGIT靶點，成為了藥企眼中的香餑餑。但遺憾的是，TIGIT單抗聯合PD-L1療法的優秀臨牀表示，沒能延續下去。

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接二連三的“失利”

雖然前期臨牀數據不錯，但在後期的臨牀中，TIGIT靶點出現了接二連三的失利。

就在一個多月前，羅氏宣佈TIGIT單抗聯用PD-L1衝擊廣泛期小細胞肺癌一線療法臨牀失敗失敗。

PD-L1+TIGIT+化療作為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的三期臨牀試驗結果，在490例入組患者中，試驗組PD-L1+TIGIT+化療與對照組化療相比，兩個主要終點PFS和OS都未達到。

也就是説，二者聯用既不能提高患者的總生存期，也無法控制腫瘤的進展。

不過，廣泛期小細胞肺癌一直是肺癌領域中一塊兒難啃的骨頭，自上世紀80年代起至今，SCLC的治療一直未取得突破性進展。

更重要的是，廣泛小細胞肺癌患者羣體在肺癌中佔比較小，因而這次失敗並沒有完全澆滅藥企對TIGIT單抗的期待。

更多的人在期待着，TIGIT單抗聯合療法能在NSCLC的治療上傳來好消息。但往往希望越大，失望也越大。

今天（5月11日），羅氏公佈TIGIT+PD-L1聯合療法治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC的三期臨牀，未達到主要終點無進展生存期。

雖然另一個主要終點總生存期尚未成熟，但通常來説，總生存期這一主要終點難度更大。在無進展生存期沒有達到終點的情況下，總生存期大概率也難以達到終點。

並且，與上一次失利不同的是，這一次的失利可謂打擊巨大。首先，這是針對非小細胞癌患者。要知道非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，發病率佔肺癌總數的85%左右；

其次，是針對PD-L1高表達（大於等於50%）的患者。通常來説，PD-L1表達量越高，PD-（L）1抑制劑的效果也會越好。高表達患者的失利，顯然給TIGIT的前景蒙上了一層陰影。

綜合這兩點來看，在肺癌主要戰場上表現不佳，無疑會極大影響行業對TIGIT靶點成藥的信心。

當然，tiragolumab暫未被宣判死刑。羅氏表示將等待OS分析結果，在此之前，研究持續推進。同時，tiragolumab針對NSCLC和其他癌種的臨牀開發計劃仍將繼續推進。

但無論如何，市場對TIGIT靶點的未來，勢必要多一層憂慮。畢竟，羅氏的TIGIT單抗是全球範圍內進度最為領先的，此前其臨牀試驗也是最令人期待的。

如今，經歷一次次失敗後，人們對於TIGIT靶點的信心已經所剩無幾，TIGIT會成為下一個IDO抑制劑嗎？

在不少人心裏，這個問題的答案或許已經發生改變。

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警惕TIGIT成為負資產

作為最有可能開啓免疫治療2.0時代的靶點之一，在不少國內外藥企的管線中都能看到TIGIT單抗的身影。

全球範圍內，目前至少已有10條研發管線推進到臨牀試驗階段，背後不乏羅氏、百時美施貴寶、默沙東等頭部大藥企的身影。

國內市場，百濟神州、恆瑞醫藥、信達生物、君實生物、百奧泰、天境生物、康方生物等藥企也已紛紛入局，不少藥企更是大手筆投入TIGIT靶點研發：不僅是單抗，更有雙抗等前沿療法。

2021年12月，百濟神州更是以29億美元的價格將自家TIGIT單抗的海外權益給了諾華，刷新了國產創新藥license out的記錄。

可以説，在此之前，藥企管線中有TIGIT單抗絕對是一個加分項。

但如今，隨着TIGIT單抗的多項臨牀試驗失利，市場對於TIGIT靶點的未來預期或許要大打折扣了。

最壞的情況是，TIGIT靶點重蹈當年IDO抑制劑的覆轍，藥企對於TIGIT單抗的研發投入都打了水漂。

對於國內外藥企而言，這都將是一個慘烈的結局，TIGIT單抗也將由此成為一項負資產。

不過，這是最壞的情況，也不排除有好的情況。比如，國內藥企能夠成功超車，在TIGIT靶點領域做出first in class藥物。

毫無疑問，後者的難度不小。畢竟，在國內藥物研發中，這樣的例子實屬罕見。

那麼，TIGIT靶點的未來究竟會駛向哪一種結局？我們繼續看下去。