Nature證實奧密克戎“毒力減弱”，會對防疫產生什麼影響？_風聞

　　越來越多的人開始將奧密克戎變異株與流感病毒作比較

　　撰文 | 凌駿

　　來源 | “醫學界”公眾號

　　5月16日，頂刊Nature發表了一項重磅研究，首次在體內模型中為奧密克戎變異株的毒性減弱提供了全面證據。

　　研究發現，與早期流行的新冠毒株相比，奧密克戎BA.1和BA.2變異株（下簡稱BA.1和BA.2）感染小鼠或倉鼠肺的能力有限，疾病嚴重程度顯著降低。同時，目前的幾種治療型單克隆抗體及抗病毒化合物均可有效地抑制奧密克戎。

　　事實上，在相關實驗研究陸續出爐之前，真實世界感染數據已為奧密克戎的毒力下降提供了證明。最直接的是“噬肺性”減弱，“新冠感染”與“引發肺炎”間已不再具有高度關聯。

　　因此，越來越多的人將“奧密克戎”與“流感病毒”作比較，它會是另一個“流感”嗎？

　　呼吸道中的病毒滴度

　　比原始毒株低百餘倍

　　此次研究由日本和美國多所高校及研究機構的數十位科學家共同完成，通訊作者之一為美國科學院外籍院士，病毒學家Yoshihiro Kawaoka。

　　實驗選取了從日本分離出的BA.2變異株，並分別感染了小鼠和倉鼠。與小鼠相比，倉鼠更接近人體的代謝情況。

　　研究顯示，感染BA.1和BA.2的小鼠和倉鼠均未觀察到明顯的體重下降。兩個關於肺功能的指標，氣道狹窄指數（PenH）和呼氣峯值時間比率（Rpef），也沒有明顯的變化。

　　對小鼠肺部進行組織病理學分析後發現，與感染貝塔變異株相比，BA.1和BA.2在肺中的傳染能力明顯下降，只能誘導有限的肺部炎症反應。

　　進一步在人源化k18-hACE2轉基因小鼠（一種更易感的小鼠）中進行實驗，發現相似的感染劑量下，感染BA.1和BA.2：

　　呼吸道中感染性病毒的滴度比感染原始毒株低270-830倍，同時肺和鼻中的病毒RNA水平也顯示出了類似的下降。

　　肺部的大多數促炎性細胞因子和趨化因子水平明顯低於原始毒株感染。

　　對感染的倉鼠進行肺部影像學檢查後發現，對比早期新冠病毒，感染奧密克戎變異株的倉鼠肺部僅出現了非常輕微的異常，相當於“輕微肺炎”，同時有一半的倉鼠沒有發展為肺部感染。

　　再使用更敏感的倉鼠模型進行評估，當其處於“體重減輕10%，5天后100%死亡”的原始毒株感染劑量下：

　　感染BA.1和BA.2存活率分別達到75%和100%，BA.1感染後肺中的病毒滴度比原始毒株感染低10000倍。

　　研究人員認為，這説明BA.1與BA.2致病力發生了顯著減弱，BA.2在下呼吸道的複製能力顯著降低。

　　目前的治療藥物依舊有效

　　研究者還評估了疫苗接種，或聯合突破性感染者的血清對BA.2活病毒的中和活性（FRNT）。

　　結果發現，接種三劑mRNA疫苗1個月後，對奧密克戎家族的中和活性要顯著低於對德爾塔毒株和原始毒株，幾何平均滴度FRNT50相差2.8至6.6倍。

　　即便是接種過兩針mRNA疫苗，再被奧密克戎變異株感染，9天后其血漿對奧密克戎家族的中和活性也要低於對德爾塔變異株。

　　進一步評估BA.2的抗原特性，研究人員通過倉鼠實驗發現，感染BA.2無法激發廣譜的血漿中和活性，對BA.1幾何平均滴度僅為BA.2的1/12，説明BA.2的抗原性不僅有別於其他變異株，即便在奧密克戎家族內部，也具有較大差異。

　　好消息是，目前幾種治療型單克隆抗體及抗病毒化合物對奧密克戎依舊有效。倉鼠治療實驗中，REGN10987/REGN10933、COV2-2196/COV2-2130和S309可限制BA.2在肺中複製。

　　抗病毒化合物方面，Molnupiravir、Nirmatrelvir和S-217622均可在肺中顯著降低病毒滴度，S-217622還表現出了鼻中的病毒抑制功效。

　　奧密克戎毒力下降，會變成“流感”嗎？

　　樂觀人士認為，奧密克戎變異株的到來為人類重新邁入正常生活提供了“一個契機”。

　　病毒不會憑空消失，人們不得不通過廣泛的疫苗接種、特效藥、感染後獲得的自身免疫力等，在未來抵禦病毒威脅。而在此期間，病毒毒力的降低有助於減少人類所需付出的健康代價。

　　但這條路如今看來並不平坦。

　　“這更像是一場數字遊戲。”德國夏洛特醫學院傳染病專家Leif Erik Sander教授在接受“科學”網站採訪時稱，即使引起嚴重疾病的病例相對較少，新感染仍可能使衞生系統不堪重負。

　　另一點和流感病毒不同的是，奧密克戎正在降低人類對建立“疫苗屏障”的期望，且趨勢愈演愈烈。BA.2.12.1、BA.4、BA.5接連出現，前者正在席捲美國，後兩者已在南非成為了主要流行變體。

　　奧密克戎變異株流行早期，根據其降低的毒力，學界有觀點認為感染奧密克戎相當於“天然加強針”。但目前看來，至少在防突破性感染上，這種“天然加強針”效果很有限。

　　2022年4月30日，包括北京大學、北京地壇醫院在內的國內高校與醫療研究機構在預印本平台bioRxiv上發表論文，指出BA.2.12.1表現出了更強的與人ACE2受體結合能力，而面對疫苗接種者的血漿，三種新變體在BA.2基礎上體液免疫逃避能力進一步提升。

　　這意味着在各大疫苗廠商試圖跟上變化趨勢，研發新一代疫苗時，新冠病毒的進化可能已把這些努力甩在身後。

　　“奧密克戎的進化可能會繼續調整，直到用盡所有的改進方法為止。”紐約大學微生物學教授Benjamin tenOever教授也在接受媒體採訪時稱。

　　“核心問題是冠狀病毒已經變得更善於重新感染人。”5月16日《紐約時報》發文稱，早期人們認為，新冠病毒未來可能和流感一樣，每年暴發一次，最有可能在秋季，提前接種疫苗能減少其傳播。

　　情況在變化，文中引述專家觀點，疫苗效果愈發有限，感染產生的免疫反應較弱，以至於感染一種病毒不會對其他變體留下太多保護。

　　“當‘再感染’成為常態，疫情暴發就不會只是一年一次，而其發病率和死亡率也提示絕不只是一個‘輕微的麻煩’。”

　　美國格萊斯頓研究所的病毒學家Melanie Ott則對健康網站“STAT”表示，現在發生的情況可能是對未來的預演。

　　“一種變體開始傳播，導致病例有所增加。當部分人羣再次建立起更有效的免疫保護時，病毒就又進化，再次被另一種勝過它的變異株取代。”她稱。

　　我們應該做什麼？

　　2022年5月2日，美國FDA生物製品評估和研究中心專家在《美國醫學會雜誌》上發文，稱新冠疫苗接種將成為每年一次的常態。

　　由於真實世界數據仍表現出疫苗尤其對高危人羣的保護，要在秋季前對“誰應該先再次接種疫苗”“接種何種路線/品牌的新冠疫苗”做出評估和決定，文中稱。

　　儘管效力有所降低，但專家認為，新冠疫苗應該比流感疫苗更新得更快。即使與新變異株不完全匹配，仍可以擴大免疫力並提供一些保護。

　　新加坡國立大學醫學院Linfa Wang研究員則認為，針對不同菌株的廣泛單克隆抗體藥物可能才是最好的應對方式，尤其是對於那些因免疫力底下，疫苗無法產生效果的人羣。

　　“缺陷在於成本，一劑單克隆抗體約為每位患者1000美元。”他説，“是否有人能找到將其降低到50美元或100美元的方法。”

　　更進一步，單一的應對措施效果正在減弱，哪怕是嚴格的非藥物干預措施（NPI）——過去兩年裏它在中國取得了巨大成效，但隨着病毒基本傳染數（R0）的攀升，成本也水漲船高。

　　5月10日，復旦大學公共衞生學院研究者在Nature Medicine發表了一篇奧密克戎變異株在中國流行的建模文章，提出應確保疫苗接種、增加抗病毒療法可及性、維持NPI“三管齊下”。

　　“以上三種干預措施單獨使用都無法將死亡人數減少到流感水平或避免ICU擠兑。”文中稱，“綜合干預關鍵是要增加老年人羣的疫苗接種率，以及抗病毒療法的廣泛應用。”

　　文章提出了對應指標，當老年人疫苗接種率達到97%、50%及以上的有症狀感染者能夠接受抗病毒治療，ICU的高峯入住率將不超過實際承載能力、總死亡人數降低至與季節性流感相當。

　　另一方面，科研依舊舉足輕重，它能讓人類儘可能跟上新冠病毒進化的趨勢，以提前制定應對措施。“STAT”稱，引發疫情增緩的因素有很多，包括氣候，科學家正在專注於將病毒的演化、人類保護力的持續程度與最新的疫情趨勢相關聯。

　　2022年3月14日，期刊Nature Reviews Microbiology發表評論稱，目前為止我們對不同變異株產生不同抗原性的環境和過程知之甚少，這使得很難預測未來變體的時間、抗原性和特性，呼籲加強進一步研究。

　　文章警示，病毒進化將最大限度提高傳播能力，有時可能與更高的毒力相關，例如高病毒載量能促進傳播，但也會增加疾病嚴重程度。

　　病毒的跨種傳播是另一大威脅。相比於在人羣中反覆感染、變異，病毒在動物中進化，再傳回給人，則有可能產生新的更“強勢”變異株。

　　今年年初，中國疾控制中心和南開大學公共衞生與健康研究院的專家團隊在《生物安全與生物安保雜誌》上的一項研究提示，奧密克戎不是從德爾塔進化而來，而可能是起源於老鼠，在鼠宿主中自然進化和演變再重新回傳給人類。

　　病毒學專家常榮山對“醫學界”表示，新冠病毒2年內已經在約10個左右的物種中發現了，這可能表明它跨種的頻率是同類病毒的上千倍，我們需要加強對新冠病毒跨種傳播的相關研究。”

　　參考文獻：

　　[1]Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity，https://www.nature.com/articles/s41579-022-00722-z

　　[2]COVID-19 Vaccination—Becoming Part of the New Normal，https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792030?c

　　[3]BA.2.12.1,BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection，https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1.full

　　[4]How Often Can You Be Infected With the Coronavirus?，https://www.nytimes.com/2022/05/16/health/covid-reinfection.html

　　[5]What the current spike in Covid-19 cases could say about the coronavirus’future，https://www.statnews.com/2022/05/12/what-the-current-spike-in-covid-19-cases-could-say-about-the-coronaviruss-future/

　　[6]Characterization and antiviral susceptibility of SARS-CoV-2 Omicron/BA.2，https://www.nature.com/articles/s41586-022-04856-1