沉重“懷念”綠谷GV-971，要拯救全球阿爾茲海默症患者的甘露特鈉_風聞

商業基本規律就像萬有引力一樣：那些不能夠持續的東西，最終都會停下來。

2019年11月，國家藥品監督管理局官網發佈消息，有條件批准綠谷製藥的GV-971（甘露特鈉）上市，用於治療：

輕度至中度阿爾茲海默病，改善患者認知功能。

這堪稱全球阿爾茲海默症治療藥物的歷史性時刻。一直以來，阿爾茲海默症藥物都是藥企的研發黑洞。

直到2021年，FDA才頂着巨大爭議，批准了近20年來的首款阿爾茲海默症藥物——Biogen的aducanumab上市。

遺憾的是，GV-971、aducanumab先後上市，屬於阿爾茲海默症藥物的高光時刻卻沒有真正降臨。

就在不久前，aducanumab因為臨牀數據備受爭議，Biogen決定暫時退出市場；而GV-971的國際三期臨牀，也於本月宣佈終止。

對此，綠谷製藥表示，只能暫時專注國內市場，但未來的目標依然是出海。海外深陷阿爾茲海默症藥物研發黑洞的同志們，還需要繼續堅持一下。

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來自海洋的神秘力量

阿爾茲海默症藥物之所以會成為藥企研發黑洞，原因在於機制尚未明確。20世紀至今，阿爾茲海默症藥物的研發，都是基於各種假説進行。

這一點，GV-971（低聚甘露酸鈉）有充分的説明權。

GV-971是一種海洋來源的低聚糖，其當前治療阿爾茲海默症的理論基礎，是基於腸道菌羣假説：

人體腸道菌羣失衡，導致全身系統混亂，最終導致神經炎症和老年痴呆的發生。

這一假説，是負責GV-971研發的耿美玉教授團隊，於2015年看到國際上關於腸道菌羣的報道後，經過嚴謹、客觀、公正的探索，歷經4年，動用50多人，基於2700多隻老鼠，做了23次試驗，最終得出的結論。

至此，人們才恍然大悟，原來GV-971具有同時靶向腦—腸軸的效果：

不僅能化身為“益生菌”，口服給藥後大部分保留在腸道中，通過重建倡導微生物羣，減少外周及中樞炎症，從而改善認知功能障礙；

更能化身直搗病灶的戰士，少部分GV-971會滲透到大腦中，直接抑制可能會誘發阿爾茲海默症的Aβ原纖維的形成，並使預先形成的原纖維不穩定，變成無毒的單體。

果然，“偉大的發現”總是在“不經意間”得出。

在此之前，耿教授已經在阿爾茲海默症這個“黑洞”探索近20年。GV-971治療阿爾茲海默症的作用，也從最初的緩解Aβ蛋白沉澱造成的神經元損傷，到抑制對神經元的細胞毒性，再到後來的消炎作用——抑制星狀膠質蛋白的活性……

總之，耿教授一直在通過各種相關實驗，研究GV-971具有不同機制，治療阿爾茲海默症的效果，但此前始終未能成藥。

研究阿爾茲海默症以來，耿教授團隊一共發表過13篇論文。最後一篇，也就是關於腸道菌羣假説的論文，沒有引用過一篇此前發表過的論文。

耿教授表示，過去數去年科學家們對阿爾茨海默病領域的認識已經有了飛速的進展，2019年的研究主要着眼於腸道菌羣和相關神經性炎症，是一種GV-971治療AD的全新機制。

因此，此前的12篇文章，都不足以被引用。換句話説，那些都out了。

不過阿爾茲海默症藥物的研發，還是過於神秘。GV-971也是如此，即便有生物學、醫學功底的人，也不一定能看得懂。

耿教授的解題思路，首都醫科大學校長饒毅就跟不上節奏。他説，“我從來沒有遇到過，一種藥物有這麼多的靶點可以治療或緩解同一種疾病。”

並且，在他看來，如果認為耿美玉和綠谷推的971是真藥，無疑，耿美玉就是生物醫藥界遠遠超過愛因斯坦的天才。

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讓慢性病也可以得到快速治療

想要開發一款藥，離不開多個步驟：臨牀前研究、一期臨牀、二期臨牀、三期臨牀、審批上市。

動輒10年起步，但也有捷徑可走。

根據CDE下發的《藥品附條件批准上市技術指導原則》，兩種情形可在臨牀試驗期間，申請附條件批准：

1、治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衞生方面急需的藥品，藥物臨牀試驗已有數據顯示療效並能預測其臨牀價值的；

2、應對重大突發公共衞生事件急需的疫苗或者國家衞生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大於風險的。

2018年，尚未完成三期臨牀的GV-971便基於第一個條件申請上市。2019年，藥監局附條件批准GV-971上市，要求：

上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。

通過這一途徑上市的藥物，通常是兩個結果，一是後續臨牀數據不佳，產品退市；二是臨牀數據較好，打消眾人質疑。

GV-971還在努力成為後者。

2021年3月，BMC發表了GV-971第一個公開的三期臨牀數據，效果可謂顯著。

數據顯示，治療組與安慰劑組從第4周開始出現組間差異，之後兩組發展趨勢類似，最後在24周開始，治療組治療效果持續提升，而安慰劑組急轉直下。

數據看上去很不錯，但仍無法回答市場的疑惑：4周的顯著療效，和對照組24周突然大幅下降，這究竟是為什麼？

大家的疑惑點在於，阿爾茲海默症海默症屬於慢性衰老退行病，也就是病程進展較為緩慢，慢性病真得能得到快速治療？且不説治療效果是否能夠立竿見影，安慰組急轉直下的可能性，也讓人震驚。

實際上，在2019年綠谷製藥便披露了上述數據，但直到2021年發表正式研究結果之時，這個疑惑依然沒能解答。

儘管有疑惑有爭議，卻沒有完全影響GV-971的口碑。不少醫生通過一年的使用，紛紛給GV-971點贊。因為他們發現，甘露特鈉的安全性是強項。

一些參與GV-791臨牀綜合組評定的專家，更是忍不住驚歎，“在安全性上，總算是填補了空白。”

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Aducanumab向左，

GV-971向右

眾多藥企之所以願意在阿爾茲海默症投入重金，原因在於市場前景足夠大。

阿爾茲海默症是老年期最常見的痴呆類型，全球大約有2500萬—3500萬存量患者。隨着一些國家老齡化問題加劇，新增患者數量只會增多；並且，慢性病都需要長期服藥。

高患者基數、服藥時間持續長，妥妥的超級市場。但上市後的aducanumab和GV-971，卻是一個向左一個向右。

Biogen的aducanumab獲批之後，華爾街分析師甚至預計，第一個季度aducanumab銷售額就將達1600萬美元或1700萬美元。

他們之所以如此樂觀，除了aducanumab填補無藥可用、獨佔市場，還在於較高的定價——一針4300美元，年治療費5.6萬美元。

硬幣總有兩面。這一定價讓不少市場人士感到憤怒，理由主要是，aducanumab機制並不明確，FDA批准上市也就算了，還要讓患者服用天價藥，並且要讓醫保買單。

用范志毅範大將軍的話説，那就是：臉都不要了。

凱撒家庭基金會分析師估計，aducanumab可能會讓Medicare醫保每年會花費290億美元—1000億美元。

這是什麼概念？《紐約時報》指出，不管是美國疾控中心，還是美國宇航局，一年都花不了290億美元。迫於壓力之下，美國醫保局改變口徑，aducanumab醫保支付對象，僅限於參加臨牀的患者。

有時候，希望越大失望越大。Aducanumab的實際銷量非常小，2022年一季度銷售額僅280萬美元。迫於經營壓力，Biogen只能砍aducanumab銷售隊伍，主推aducanumab的CEO也慘淡下台。

相比常年受到華爾街資本薰陶的Biogen，綠谷製藥顯得更有“擔當”。

2021年12月3日，GV-971被首次納入我國醫保目錄，月用費為1184元，平均患者每日費用只需40元。

雖然相比其他慢性病，GV-971的費用依然不低。高血壓創新藥阿利沙坦酯片，日治療費用最多不超過10元，仿製藥集採後更是隻需幾毛錢。

但是，綠谷製藥已經作出了巨大讓步。降價前，GV-971每月自費金額為3580元，並且還不愁銷路，一度賣到斷貨。

這種情況下，綠谷製藥依然選擇大幅降價。實際上，如果沒有大夢想，綠谷製藥的定價或許會更低。

獲批上市後，綠谷製藥準備投入30億美元，支持上市後真實世界研究、國際多中心三期臨牀研究、擴大適應症和機制深入研究等，以進一步驗證GV-971臨牀價值，爭取早日惠及全球患者。

出海，是國內藥企的修煉場。目前敢於出海的，還僅限於極少數企業。單從這一點來説，綠谷製藥是勇敢的。對此，有人甚至開始憧憬，未來或許會上演AD外交。

這將是改變世界的一顆藥。

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被迫終止的國際三期臨牀

不過，GV-971眼下遇到了天大的難處。新冠疫情來了，公司沒錢了。

5月13日，綠谷製藥發佈聲明表示，甘露特鈉膠囊國際多中心三期臨牀研究提前終止。至於原因，大致分為三點。

第一，全球新冠疫情爆發伊始，疫情使全球部分醫藥企業暫停或凍結臨牀試驗。疫情也對GV-971等現有院內處方產品市場渠道造成衝擊，對銷售產生重大影響；

第二，已啓動的融資，受國際局勢及醫藥資本市場寒冬影響未能即刻到位。而此時，正值三期臨牀入組高峯時期，短期內產生大量資金需求。巧婦難為無米之炊；

第三，基於對阿爾茨海默病患者開展主觀認知功能評估的特點和需要，疫情在不同區域不同時間地反覆爆發造成更多已入組受試者不能定期參與線下訪視，脱落率呈遞增趨勢，臨牀研究質量風險和研究成本逐步增加。

基於種種困難，綠谷製藥迫不得已，放棄甘露特鈉國際三期臨牀。

對於這個消息，有網友感到痛心疾首。他表示，雖然之前也覺得GV-971很玄乎，但他還是希望自己錯了，希望這個藥真得能成功。可惜，現在這個消息，打破了他的幻想。

有人遺憾有人憤慨。作為旗幟鮮明質疑GV-971的專家，饒毅教授發文直言，天才的藥物，居然會停止國際臨牀研究，更為蹊蹺。綠谷已經因為971賺了很多錢。這些錢難道不足夠做這一點臨牀研究？還是因為擔心露餡了，所以不敢繼續。

無論如何，GV-971暫時不能拯救全球阿爾茲海默症患者了。不過，綠谷製藥沒有輕易言敗。

綠谷製藥相關負責人表示，公司不會放棄其佈局國際化市場的遠期目標，各項條件成熟後將會重啓國際三期多中心臨牀研究。

那麼，全球阿爾茲海默症患者，未來還有機會用上GV-971嗎？