兒童不明原因急性肝炎：新冠超級抗原只是一個假説_風聞

今年四月，世界衞生組織（WHO）報告多國出現兒童不明原因急性肝炎。此後，隨着全球病例報告逐漸增多，分佈範圍不斷擴大，許多中文媒體陸續跟進這一話題，報道了專家們對病因的各種猜測。多位讀者，尤其是家長讀者，向我們表達了擔憂之情，要求讀到“權威的”科普。

此時，我們應當記住，這仍是一種原因未知的病症，目前曝出的各類理論都還只是頭腦中的假説，不是證明了的結論，我們甚至不能確定這些病例是否源自同樣的病因。面對突然出現的一類疾病，大家對病因追查的進度應有合理的預期。目前，我們仍不清楚它是否具傳染性，更談不上傳播渠道，但如果真是傳染性疾病，從消化道疾病的一般應對措施看，注意衞生清潔就可以有不錯的防範效果。

撰文 | Y博的科普園

WHO以及多個國家衞生機構都在關注的兒童未知原因急性肝炎仍然像其名字一樣：原因未知。一些新聞報道莫名其妙就説現在有最新發現，與新冠超級抗原相關。

這個新冠超級抗原相關都不能叫最新發現，準確地説應該是幾個科學家提出的最新假説。假説與發現完全不是一個概念！

這些新聞報道基本是抄幾個科普博主的文章。但原來的介紹説清了這是《Lancet | gastroenterology and hepatology》上一篇通訊文章提出的假説[1]。這是兩位作者為解釋兒童未知原因急性肝炎提出的一個理論。該理論目前沒有任何實驗證據或現實依據可以證明。

原文提出的理論這幾天經過一些新聞的大肆渲染，不少人應該也耳熟能詳了。在少數案例裏發現新冠病毒可以在病人腸道存在較長時間——注意這是極少數案例，不是普遍現象。然後新冠刺突蛋白有部分序列與葡萄球菌腸毒素B有一定的相似性。後者是一種超級抗原，可以非特異性激活大量人體T細胞。之前有研究提出罕見但致命的新冠病症——MIS（嚴重的多系統炎症，兒童中稱為MIS-C），或許可以由超級抗原來解釋。

基於這些，兩位科學家提出：罕見的兒童急性肝炎可能也是新冠超級抗原造成——起初的新冠感染存留有超級抗原在腸道中，感染腺病毒後，腺病毒進一步激發超級抗原的影響，導致免疫異常，最終形成急性肝炎。

但是，目前這些只是兩位科學家做的“頭腦風暴”，沒有任何證據支持這一假説。

無論是新冠相關還是腺病毒相關，現在都還缺乏最起碼的證據——患兒都具有相關感染。特別是新冠感染，患兒中的記錄並不多。甚至兩位作者引用的英國數據，只有18%的兒童證實有感染。雖然作者提出可能更多患兒有過往感染史，但美國最初報道的9例兒童急性肝炎是連過往新冠感染史都沒有的[2]。

連大部分患兒感染過新冠都未證實，如何證明新冠超級抗原是病因呢？

再來説一下超級抗原假説的一些其它問題。裏面提到這一機制可能與MIS-C相關，MIS-C是新冠兒童感染裏觀察到的罕見多系統炎症。可MIS-C更多出現在學齡兒童（8-9歲最多）[3]，更小的也有，但年齡分佈與兒童未知原因感染70%以上集中在5歲以下差異明顯。

另外，MIS-C大部分發生在新冠感染後4-6周，伴隨非常高的新冠抗體，以往觀察到的常見影響器官包括心臟、腎臟、呼吸系統、腸道、神經系統等，肝臟影響卻不常見[4]。

而且作者引用的長存於腸道的新冠病毒或新冠超級抗原引發MIS-C也只是部分研究指向這一點，並非醫學共識。甚至長存於腸道的新冠病毒與新冠超級抗原本身還是兩個不同的理論，前者是免疫系統不斷試圖清除長期存在的病毒時損傷了腸道，後者是新冠刺突蛋白一段序列有過度激活免疫系統的潛質。

特別是新冠超級抗原一説，是基於新冠刺突蛋白氨基酸序列的模擬[5]。根據該模擬，新冠刺突蛋白有些序列在結構上與一種常見的超級抗原金黃葡萄球菌腸毒素B有類似。可是這些模擬出來超級抗原的位置同時也是新冠突變較多的位置，似乎並非新冠的保守區域，突變之後，還能維持超級抗原的潛力嗎？

像推測新冠的TNSP（681）RRAR序列有超級抗原潛質，但裏面681號位上的氨基酸，在德爾塔中發生了P681R突變，奧米克戎為P681H突變。P是環狀親水的脯氨酸，R與H分別是帶正電的精氨酸與組氨酸，差別不小，都是超級抗原？

有些文章還自作聰明稱可能是奧米克戎導致兒童肝炎更多。也不想想現在報道出來的兒童肝炎是往回追溯好幾個月，像美國最早報道的案例，部分是2021年10月，部分是2022年2月，主流突變株完全不同，怎麼推斷是哪個突變株導致風險增加？

肝炎的新冠超級抗原假説另一個舉例是在小鼠中，用腺病毒感染可以讓金黃葡萄球菌腸毒素B的超級抗原作用更強，導致肝臟損傷，作者也認為兒童肝炎裏可能發生了類似情況。

不過這裏面腺病毒的加強作用只在小鼠中觀察到了，金黃葡萄球菌腸毒素B在人體中並不以引發肝損傷著稱[6]。金黃葡萄球菌腸毒素B是最典型的超級抗原，而腺病毒又是極為常見的病毒，為何未有實際的肝炎病例報道？實際上由於MHICII（主要組織相容性複合體，超級抗原結合的位置）差異，金黃葡萄球菌腸毒素B在小鼠與人體中的作用是有差別的，肝損傷是小鼠相關模型的表型，不能直接對應到人體面對這個毒素也會表現為肝炎。

而且，在相關的小鼠模型裏，是先感染了腺病毒後讓金黃葡萄球菌腸毒素B引發肝損傷的能力增強[7]。是腺病毒讓小鼠對細菌感染更敏感了。這與現在提出的先感染過新冠，之後腺病毒感染激發超級抗原，順序上是完全反的。有任何證據指向這種反向操作是可行的嗎？沒有。

其實也是回到最根本的問題：現在關於未知原因的兒童感染，無論是腺病毒還是新冠，抑或是新冠+腺病毒，我們連起碼的患兒都有這類感染都無法確認。如今提出的都只是一些假説，還往往都是有很多欠缺的假説。媒體報道時不應忽視這一點。

聽説兒童中發生不明原因的肝炎，大家對此非常擔心是可以理解的。但對病因追查的進度也要有合理的預期。突然出現一類疾病，要明確病原體並不容易。以兒童急性肝炎為例，目前的線索只有：集中發生在兒童，然後症狀表現是肝炎，排除了已知五種肝炎病毒。這也是WHO相關病例的判斷標準：自2021年10月起發現的年齡低於16歲的排除A-E型肝炎病毒的急性肝炎，AST或ALT大於500IU/L[8]。

只要符合這一標準，都可以歸類到目前要調查的兒童肝炎。需要考慮報道出來那麼多例，又分佈在不同國家，是否真是同一個原因造成？甚至這些罕見肝炎——至少其中一部分病例，是否本來就存在，只是以前未關注？兒童中發生肝炎本身相對罕見，但畢竟不是從未發生，也不是所有病例都能確認原因。

最近一些國家報道的案例也有大幅上升，但這未必代表突然有更多兒童染上肝炎。WHO提出篩查意見後，各國都在追溯過去有沒有發生這類病例，很多“新增”病例實際上這種“廣撒網”回溯調查的自然結果。以美國為例，當WHO在4月下旬提出篩查建議時，CDC記錄的只有在阿拉巴馬州的9例，5例發生在2021年10月，4例發生在今年2月[9]。但5月18日，CDC的更新顯示在調查中的病例已有180例，涉及36個州[10]。這意味着不到一個月，病例在急速上升嗎？未必。這更可能是因為CDC在追溯全美自2021年10月起的所有未知原因的兒童肝炎病例。

今後一段時間內我們還可能會看到更多案例——隨着WHO、CDC等篩查意見的出台，很多醫生會更仔細地鑑別潛在病例，相關病例報道肯定會增多。但這不一定意味着此類急性肝炎常見，而是研究人員想盡量不遺漏潛在病理，全面分析可能的病因。

對於一個未知原因的兒童疾病，家長難免會焦慮如何防範。由於病因未知，我們不清楚是否有傳染性，更談不上明確傳播路徑，但如果真是傳染性疾病，從消化道疾病的一般應對措施看，注意衞生清潔就可以有不錯的防範效果。兒童發生嚴重疾病確實讓很多人憂心，但別忘了這仍是非常罕見的疾病，不必過度恐慌。

參考資料

[1] https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext

[2] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7118e1.htm

[3] https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/misc-and-covid19-rare-inflammatory-syndrome-in-kids-and-teens#:~:text=MIS%2DC%20usually%20affects,CoV%2D2%20virus.

[4] https://www.cdc.gov/mis/mis-c/hcp/index.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fmis%2Fhcp%2Findex.html

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7568239/

[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5086421/

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1111844/

[8] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376

[9] https://www.cdc.gov/ncird/investigation/hepatitis-unknown-cause/overview-what-to-know.html

[10] https://www.cdc.gov/ncird/investigation/hepatitis-unknown-cause/updates.html

本文經授權轉載自微信公眾號“一個生物狗的科普小園”，轉載時作者更新了文章內容，導語為編輯所加。

特 別 提 示

1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閲不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。