國產新冠口服藥，“困”在奧密克戎裏_風聞

2012年，在沙利度胺災難發生50年後，時任FDA局長瑪格麗特·漢鮑發表紀念文章，回顧這一事件，她説：

“沙利度胺悲劇導致歷史性的改變，從此加強了政府對醫療產品開發的審查監管和科學的管理。”

的確如此。FDA的職責，是保障與美國民眾生活息息相關的產品安全。説它權力之大，會影響到美國民眾的生活和生死存亡，一點兒也不誇張。

對藥企而言，也是如此。FDA公權力的另一層含義即在於，它掌握着所管轄的藥物，能否上市的決定權。

一家藥企花費了大量的人力物力財力，研發出一款藥物，如果被FDA否決或延遲上市的話，藥企要承受的後果同樣是災難性的。

FDA的決定，直接關係着很多臨牀階段創新藥公司的生死。從這個角度來説，藥企與監管間的博弈，是天然存在的。

既得利益者的重重阻饒，急切尋求新藥治病的洶湧民意，圍繞金錢、權力、疾病與生命， FDA從未停止戰鬥。

隨着國內創新藥研發火熱，越來越多滿足臨牀未滿足需求的產品出現。沒有過去的經驗可以參考，藥企與監管站在各自立場上，摸索、溝通、較量甚至博弈。

這一點，在如今國產新冠口服藥的研發中，似乎已經有所呈現。

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明確的新冠藥物獲批標準

過去兩天，旺山旺水／君實生物披露的新冠口服藥VV116臨牀數據，成為市場焦點。

根據報告，在首次核酸檢測陽性5日內，接受VV116治療的患者核酸轉陰時間為8.56天，而對照組為11.13天。看上去，結果還算不錯。

作為這一臨牀試驗主要研究團隊，華山感染對這一結果也比較滿意。在其公眾號發佈的文章，特意將“這是國產抗新冠病毒藥物對奧密克戎感染者臨牀研究結果的首個同行評議報道”標粗，引人關注。

不過，該文章標粗的，還有一大段話：

本研究所納入的樣本量有限，所有受試者均未發展為重症或危重症。因此本研究未能收集到足夠多的數據進一步分析VV116是否對於奧密克戎感染重症化具有預防作用，僅初步評價了非重症感染者中新冠病毒核酸轉陰時間這個單一指標。

簡單來説，就是這個數據雖然看上去不錯，但指標過於單一，還是不夠“嚴謹”的。的確如此。關於新冠治療藥物，監管層此前已經明確了研究標準。

2月份，CDE下發的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨牀試驗技術指導原則（試行）》（以下簡稱“《原則》”），明確了新冠治療藥物的臨牀準則。

首先，《原則》明確了“研究對象”：最新的變種毒株。當前全球範圍內流行的是奧密克戎毒株，那麼一款新冠治療藥物要想獲批上市，自然需要針對奧密克戎感染患者的臨牀研究。

其次，《原則》明確了臨牀設計標準。

針對輕症或普通患者，主要終點是優先“降低重症率、死亡率的指標”。這也是默沙東、輝瑞口服藥研究的主要終點；

退而求其次的主要終點，是“促進臨牀恢復的有效性和安全性”，但需要嚴格明確臨牀恢復的標準。

針對重型或危重型患者，主要評價“降低死亡和呼吸衰竭等危急併發症發生的有效性和安全性”。

另外，根據《原則》，次要終點較多，包括病毒轉陰的持續時間、耐藥性檢測、是否反彈等。對照上述《原則》，不管臨牀設計是否符合要求，VV116此次公佈的臨牀數據，也只是達到了一個次要終點。

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藥企另闢蹊徑的選擇

上一次，VV116備受關注還是在4月份。

4月22日，旺山旺水／君實生物開啓了一項VV116頭對頭對比輝瑞Paxlovid的三期臨牀試驗。在外界看來，VV116敢於和已上市的最強新冠口服藥直接對比，勇氣可嘉。

不過，VV116頭對頭對比Paxlovid，勇氣是投資者賦予的，藥企真正關心的則是，能否以此加快VV116上市節奏。

按照常規的主要臨牀終點，VV116要想獲批上市，大概率要到2023年。

今年2月份，旺山旺水／君實生物發起了VV116針對輕症患者的三期臨牀試驗，地點為國內6個省市。根據臨牀披露信息，預估要到年底，也就是12月份才能完成2000人的臨牀試驗。

臨牀節奏之所以緩慢，這當中也有些許無奈意味。國內疫苗接種率較高，加上醫療設施較為完善，奧密克戎的重症率並不高。

例如，我國台灣地區從今年1月1日到5月18日，累計感染人數為95.41萬人，重症人數為483人，重症率為0.05%。

而從大陸省市披露的公開信息來看，重症率似乎更低。吉林由奧密克戎引起的重症+危重症率為0.34%；上海則更低。

這將極大增加藥企研發新冠口服藥的難度。

因為重症率極低，做出差異性的難度也會極大。如果入組受試者都沒有出現重症例子，那麼口服藥是否具備療效，也就無從考證，獲批肯定是不可能的了。

為此，先聲藥業的3CL蛋白酶抑制劑，在常規臨牀之外，選擇走向“無人區”：用於暴露後預防。

根據《原則》，這一適應症的主要終點相對容易，“暴露後預防感染的發病率”即可；但研發難度也更大，輝瑞的Paxlovid同樣為3CL蛋白酶抑制劑，此前用於暴露後預防的研究以失敗告終。

VV116頭對頭對比Paxlovid的三期臨牀試驗，則直接換了個思路：

這一試驗的主要終點，從常規的“症率、死亡率的指標”，替換為“促進臨牀恢復的有效性和安全性”以及“重症率、死亡率的指標”。

這也意味着，即便沒有出現重症率等數據，但也可以通過其它數據，來證明VV116和Paxlovid之間的差異性。

另外，旺山旺水／君實生物還把常規的“雙盲”試驗，換成了“單盲”，這也會極大減少臨牀所需時間。

藥企這麼做的意圖也不難猜。雖然Paxlovid獲批較早，也不是針對奧密克戎，而是基於德爾塔開展的臨牀，但既然它能在國內獲批上市，那麼通過證明VV116不劣於Paxlovid，從而實現獲批目的是否可行？

也正因此，在有人質疑VV116轉陰時間不如Paxlovid高效時，“華山感染”公眾號連夜刪文更改“説法”，為的就是更清晰地表明，VV116不比Paxlovid差。

至於VV116相比Paxlovid，戰鬥力究竟如何，我們很快也能得到答案。

通過系列操作，這一臨牀預計將會很快完成。美國臨牀信息披露平台ClinicalTrials.gov顯示，這項入組規模864人的臨牀試驗，預計4月底就能結束。

另外，據網傳瑞金醫院交流信息，該臨牀有望在5月中旬公佈中期分析結果，月底或下月初公佈最終數據，以支持企業向更多監管機構提交上市申請。

謎底，即將揭曉。

/ 03 /

藥企與監管的博弈

需要注意的是，即便最終臨牀數據優異，監管是否會批准VV116上市，依然是個未知數。

實際上，對於主要臨牀終點是“降低死亡／重症率”是否難度太大這一問題，藥企與監管早已有過溝通。

在一份3月份流傳出來的交流紀要中，中國疾控中心流行病學首席專家吳尊友明確表示：

病毒載量不屬於三期臨牀試驗的主要指標，應當還是取決於對疾病嚴重情況的觀察。病例在國內外都可以獲得，需要與醫院、醫生進行聯繫合作。否則數據不全，藥監局不受理。

所謂病毒載量，簡單理解就是指病毒在人體內的含量。患者轉陰時間等觀察指標，都與病毒載量相關。

與重症率等指標相比，病毒載量的測定顯然要簡單得多。不過，病毒載量高低，對不同人的影響不同，因此用這一指標來評判新冠口服藥的治療，會有較大的侷限性。

很顯然，監管層並不希望放寬臨牀要求，國內不行，可以去海外。總而言之，要求不能降低。據媒體報道，吳尊友同時還表示，臨牀難做不應該是藥監局降低審評標準的理由。

但如果從時間線來看，吳尊友的講話在前，VV116與Paxlovid的臨牀試驗在後。這期間，是否發生了某些微妙變化，外界並不得知。

話又説回來，不管如何都屬正常。

在外界眼中，地位、權力如斯的FDA，不應該低頭，因為皇冠會掉。但事實上，過去這麼多年，FDA一直根據臨牀需求、臨牀試驗數據做出動態的決定調整。

變或不變，製藥的最終目的是為患者服務。

回到當前新冠口服藥的研發，不管是藥企還是監管，初衷都是為我們帶來極具療效的口服藥，儘快終結這場疫情。

相信在監管和國內一眾藥企的努力下，我們很快能等到國產新冠口服藥的上市。