關於mRNA疫苗，你必須知道的11大真相_風聞

2020年，一場突如其來的新冠疫情改變了很多人的命運，同時也改變了很多藥企的命運。

在疫情之前，生物科技公司Moderna，還只是一家年收入6000萬美元的小公司；疫情來臨後，其憑藉mRNA新冠疫苗，市值一度超千億美金。

新冠疫苗競賽，讓mRNA技術正式走上台前，預防疫苗研發火熱。面對難得可以改變命運的機會，眾多國內企業紛紛入局。

據不完全統計，目前已經有超過10家疫苗企業入局mRNA疫苗研發，包括艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、瑞科生物、藍鵲生物、石藥集團、康希諾、深信生物、嘉誠西海、近鄰生物、威斯津生物等。

全球範圍來看，除了新冠病毒，還有諸多疾病亟待攻克，包括呼吸道合胞病毒等，而mRNA技術或能發揮更大的作用。這也意味着，任何一個入局者，都有脱穎而出的可能。

但mRNA疫苗競爭，不僅是適應症之爭，還有11大要素同樣不容忽視。

近日，Nature Biotechnology發表了一篇《mRNA疫苗和免疫療法的臨牀進展》，對相關要素進行了探討。讓我們一起來看看吧。

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研發週期

創新疫苗研發，唯快不破。這也對各家疫苗企業的研發效率提出了挑戰。

此次新冠疫苗研發，mRNA技術之所以能夠脱穎而出，核心原因在於傳統技術受到挑戰，mRNA技術則一路綠燈，最終率先撞線。

當然，除了政策因素，藥企自身的努力也密不可分，例如將原本應該逐步遞進的開發步驟同時進行，最大限度減少前期研究時限等等。

而在以後的疫苗爭奪戰中，大部分預防領域已經有性能突出的疫苗，所以mRNA技術享受優先待遇的可能性不大。這種情況下，如何在保證質量的同時，縮短臨牀試驗時間，將是每一位企業需要去考慮的問題。

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生產平台

mRNA疫苗的優點之一，是製造速度和靈活性突出。

mRNA疫苗活性成分的生產不需要活病毒，因此不需要專門的設施或生物安全實驗室；不需要培養活細胞，可將細菌污染的風險降至最低，更不用使用生物反應器工藝。

再加上，不同mRNA疫苗的生產，依賴於相同的化學成分。這意味着，一旦擁有了高效率的生產平台，將會是一大競爭優勢。

因為，相同的工藝，可以在不同疫苗甚至其它基於mRNA的藥物中使用，兼具效率和靈活性。在流行病或季節性感冒等疾病的爭奪中，或許會有優勢。

當前，眾多mRNA玩家之所以能夠迅速開展第二代mRNA疫苗的研發，便是基於這一點。

雖然大家對製造成本沒有達成共識，但mRNA技術相比傳統疫苗技術，會更有成本優勢。同理，不同mRNA疫苗玩傢俱備的供應鏈、規模、效率的不同，也會導致製造成本的不同。

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快速優化抗原序列能力

mRNA技術的另一個優點，是能夠根據核酸的變化設計抗原，與不同蛋白質或肽的生物工程相比，這是一個相對簡單的過程。

不過，“簡單”也是相對而言。不同企業所具備的不同序列優化能力，使得其產品及後續的競爭力也會有所差異。

BioNTech便充分展示了實力，其可以將不少於五種不同的新冠mRNA候選疫苗投入臨牀，其中三種使用核苷修飾的mRNA，一種使用含尿苷的mRNA，一種使用自擴增mRNA。

可以確定的一點是，序列優化考驗企業的“功底”。目前正在開發的幾種疫苗，已經經歷了至少一個迭代優化步驟，這是mRNA產品開發的一個特點。

例如，Moderna靶向RSV的mRNA-1777，在1期試驗中體液免疫反應不錯，安全性也不差，但已經停止開發。

取而代之的是mRNA-1172。通過序列的優化，後者似乎更有效。在動物模型中，mRNA-1772被證明比mRNA-1777更有效。

另一款針對兒童RSV預防的mRNA-1345，也是通過序列的改進，中和抗體滴度比mRNA-1777高約8倍。

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編碼多種蛋白質／蛋白質亞基能力

實際上，mRNA技術針對新冠病毒，有幾分“大材小用”的意思。因為新冠病毒的刺突蛋白是一種均質三聚體，因此只需要引入單個mRNA序列，難度並不大，技術優勢並沒有凸顯。

如果是對於主要免疫原由多個亞單位組成的病原體，重組亞泛白疫苗挑戰較大，而mRNA技術依然很輕鬆。

mRNA疫苗的另一大特點，是獨立的亞基既可以同時編碼在同一個長mRNA中，也可以分散於各自獨立的mRNA鏈中。

這也成為考驗各位mRNA疫苗玩家實力的一個維度。

例如，靶向鉅細胞病毒的疫苗mRNA-1647含有六種mRNA物種，其中五種編碼五種不同的蛋白質，這些蛋白質結合形成五聚體蛋白，第六種編碼CMV糖蛋白B（gB）蛋白。

在相關方法中，單一疫苗可以靶向兩種不同的病原體，就像mRNA-1653一樣，它結合了兩種mRNA物種，靶向人偏肺病毒（hMPV）和3型副流感病毒（PIV3）的F蛋白。

耶魯大學Erol Fikrig博士和賓大Drew Weissman博士團隊，開發了一種編碼19種蛋白質的mRNA疫苗，旨在通過檢測蜱蟲叮咬，來防治萊姆病。

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調節mRNA免疫原性能力

要想提高mRNA疫苗的免疫原性，辦法不少。除了上文提到的迭代優化序列，還可以利用全mRNA轉錄本身，及其製造過程中產生的其他RNA產物的先天免疫原性，來增強對mRNA疫苗的免疫反應。

調節mRNA免疫原性的主要方法之一，是通過引入修飾的核苷來提高mRNA翻譯蛋白水平。BioNTech和Moderna獲批的mRNA新冠疫苗，均對核苷進行了修飾。

相比之下，迄今為止，針對COVID-19的未經修飾的RNA疫苗試驗結果令人失望。mRNA三巨頭之一的CureVac，未經修飾的新冠疫苗CVnCOV僅顯示47%的保護率，最終掉隊。

不管是海外巨頭，還是國內企業，要想脱穎而出，都不能囿於傳統技術層面，而是需要不斷追求突破與創新，掌握更多提高mRNA疫苗免疫原性的自主技術。

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遞送系統

mRNA的成功，離不開遞送系統的完善。

通常mRNA的大小為300-5000kDa，屬於大分子，在不破壞細膜的前提下，進出細胞的唯一路徑只有胞吞作用。在此之後，吞入的胞外物質會被運送至溶酶體消化，從而釋放其中的小分子物質。

基於此，為了讓mRNA能夠完成轉錄和翻譯，就必須讓mRNA逃離與溶酶體結合的命運。也就是説，運送mRNA的載體必須能夠進入細胞質，而且還需要在與溶酶體結合前發生破裂，釋放出其中的mRNA。

這一背景下，“載體”應運而生。從兩款已上市的mRNA新冠疫苗來看，它們均採用了脂質納米粒（LNP）技術，這也是目前公認的主要遞送手段。

LNP製劑的組成，可以實質性影響細胞內遞送效率，確定遞送的細胞特異性，並調節免疫原性。當然，遞送載體還有提升空間，遞送載體也不僅是LNP。這也是未來各疫苗企業脱穎而出的關鍵。

而不管是什麼物質，核心目的都是，在效力和組織靶向方面取得進一步進展，這也將繼續為mRNA應用領域打開新的大門。

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存儲和運輸

影響mRNA產品競爭力的另一個方面，是儲存和運輸條件。由於mRNA的不穩定，需要在超低温情況下運輸。

BioNTech的疫苗最初需要在-70°C下儲存，BioNTech的合作者輝瑞公司開發了含有乾冰的特定運輸箱，以方便分銷的物流，隨後雖有所改進，但也只能在標準冷鏈運輸中，存儲最多兩週。

嚴苛的條件，限制了疫苗的運輸半徑，使得疫苗的生產、運輸、儲存成本大幅增加，無形中推高了疫苗本身的價格。

改進存儲條件的方向主要有兩點。

一是通過抗原設計的優化，mRNA二級結構的差異也會對穩定性產生影響。所以，通過對mRNA序列進行優化或修飾，也可以提高mRNA的穩定性。海外的Moderna，國內的艾博生物等，都是在抗原層面做文章。

二是改成凍乾製劑。難度不小，因為凍幹過程中結晶和真空脱水產生的應力可能會降低大分子或LNP的穩定性，導致活性損失。但也有企業有所突破，輝瑞已經啓動了一項第3階段研究，以比較凍幹BNT162b2配方與其冷凍液體BNT162b2配方的安全性和耐受性。

國內的瑞科生物，通過調節mRNA-LNP的製劑配方，添加合適的凍幹保護劑，以及優化凍幹工藝的多重工藝改進，成功實現了mRNA-LNP的凍幹。其mRNA疫苗可以在4℃和25℃條件實現製劑穩定，甚至突破了常規的2-8℃的存儲環境。

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給藥方式

關於mRNA疫苗的最佳接種途徑，目前還沒有達成共識。

目前獲批的疫苗，包括BTN162b2和mRNA-1273，都是選擇肌肉注射的方式。

但也有企業另闢蹊徑。國內的康希諾、來自倫敦帝國理工學院的研究人員，考慮通過吸入給藥方式，實現mRNA疫苗的自我擴增。

吸入或鼻滴疫苗可引發細胞和體液免疫，這種方式對包括新冠病毒在內的呼吸道傳染病防治中有效。

但是，鼻腔內mRNA疫苗的研究仍停留在動物模型階段。隨後的開發，可能需要可以有效地靶向上呼吸道適當靶點的有效載體，以進一步評估效果。

除了吸入方式，進展更快的還有皮下注射。mRNA-1440臨牀I期試驗中在健康受試者體內分別評估了肌肉注射和皮下注射。相較於肌內接種，皮下接種引起了更多的不良反應。

總的來説，目前肌肉接種仍是各種疾病mRNA疫苗最常用的給藥方式。

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給藥方案

出於性價比角度考慮，最理想的給藥方案，是單劑量給藥後就能產生極好的效果。

但目前為了增強免疫效果，主要是採用兩針注射的方式。例如，BNT162b2的接種方式為21天接種2次；CvnCOv和mRNA-1273則在初始注射4周後進行加強免疫。

由於早期疫苗短缺和單次接種後觀察到的部分保護，一些人主張用單劑疫苗對更多的人羣進行免疫，而不是將部分供應用於第二次注射；或者將接種間隔，比臨牀試驗設計的更長。

一項針對80歲以上成年人的小型試驗的數據表明，將兩次BNT162b劑量間隔約3個月，而不是3周可以增強抗體的峯值產生，而關於細胞免疫的結果不太清楚。

與此同時，公眾越來越意識到，第三次接種是為了獲得最佳免疫。最新的數據顯示，疫苗的有效性在6個月後，略有下降。

不管怎麼説，疫苗給藥劑量和方案，對全球免疫陣線有着巨大的影響。這不僅表現在新冠疫苗中，更在其它疫苗中凸顯。

目前，一些企業在疫苗的研究中，開始嘗試較少的接種方案。

例如，自我擴增型mRNA疫苗，有望實現單針接種；RSV疫苗mRNA-1345的I期臨牀試驗採用在2個月內接種3次的給藥策略，而III期臨牀中將考察單次接種結果。

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作為佐劑的作用

mRNA還有為疫苗添磚加瓦的功效。

因為，RNA具有免疫激活的特性，可以作為免疫刺激的補充或替代。一些研究小組已經在疫苗中添加了RNA作為刺激分子，以增強對編碼抗原的免疫反應，並取得了不同程度的成功。

例如，CureVac開發的CV8102，是一款基於RNA的單鏈非編碼TLR-7/8和RIG-1激動劑，用於癌症的治療和傳染病預防疫苗的輔助。在其研發的狂犬病疫苗中，就添加了CV8102以增強免疫原性。

很顯然，mRNA技術的未來，不僅是疫苗，還有可能是佐劑。

不過，在mRNA疫苗中使用佐劑似乎是一個例外。BNT162b2和mRNA-1273都只依賴mRNA-LNP配方，不使用佐劑，大多數公司在臨牀上開發mRNA疫苗都遵循無佐劑的方法。

這可能是因為載體既能將mRNA傳遞到適當的細胞靶點，又能通過設計選擇性刺激免疫系統，這也是mRNA作為疫苗平台的另一個優勢。

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安全性

由於疫苗預防屬性，其安全性和耐受性要求很高。迄今為止，大部分mRNA疫苗的安全性與重組蛋白疫苗的安全性一致。

即使是大型臨牀試驗，例如兩種mRNA疫苗針對新冠開展的大規模臨牀實驗，以及真實世界的後續研究，報告的嚴重不良反應並不多，主要是常見的副作用，包括局部疼痛、炎症或全身炎症反應（發熱、不適）等。

當然，不同的新冠疫苗，整體的副作用差異或許也會不小。這在國內部分mRNA疫苗玩家身上有所體現。

對於疫苗產品來説，免疫原性固然重要，但安全性更不容忽視，最起碼益處超過風險是底線。