關於mRNA疫苗,你必須知道的11大真相_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-05-28 22:27
2020年,一場突如其來的新冠疫情改變了很多人的命運,同時也改變了很多藥企的命運。
在疫情之前,生物科技公司Moderna,還只是一家年收入6000萬美元的小公司;疫情來臨後,其憑藉mRNA新冠疫苗,市值一度超千億美金。
新冠疫苗競賽,讓mRNA技術正式走上台前,預防疫苗研發火熱。面對難得可以改變命運的機會,眾多國內企業紛紛入局。
據不完全統計,目前已經有超過10家疫苗企業入局mRNA疫苗研發,包括艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、瑞科生物、藍鵲生物、石藥集團、康希諾、深信生物、嘉誠西海、近鄰生物、威斯津生物等。
全球範圍來看,除了新冠病毒,還有諸多疾病亟待攻克,包括呼吸道合胞病毒等,而mRNA技術或能發揮更大的作用。這也意味着,任何一個入局者,都有脱穎而出的可能。
但mRNA疫苗競爭,不僅是適應症之爭,還有11大要素同樣不容忽視。
近日,Nature Biotechnology發表了一篇《mRNA疫苗和免疫療法的臨牀進展》,對相關要素進行了探討。讓我們一起來看看吧。
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研發週期
創新疫苗研發,唯快不破。這也對各家疫苗企業的研發效率提出了挑戰。
此次新冠疫苗研發,mRNA技術之所以能夠脱穎而出,核心原因在於傳統技術受到挑戰,mRNA技術則一路綠燈,最終率先撞線。
當然,除了政策因素,藥企自身的努力也密不可分,例如將原本應該逐步遞進的開發步驟同時進行,最大限度減少前期研究時限等等。
而在以後的疫苗爭奪戰中,大部分預防領域已經有性能突出的疫苗,所以mRNA技術享受優先待遇的可能性不大。這種情況下,如何在保證質量的同時,縮短臨牀試驗時間,將是每一位企業需要去考慮的問題。
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生產平台
mRNA疫苗的優點之一,是製造速度和靈活性突出。
mRNA疫苗活性成分的生產不需要活病毒,因此不需要專門的設施或生物安全實驗室;不需要培養活細胞,可將細菌污染的風險降至最低,更不用使用生物反應器工藝。
再加上,不同mRNA疫苗的生產,依賴於相同的化學成分。這意味着,一旦擁有了高效率的生產平台,將會是一大競爭優勢。
因為,相同的工藝,可以在不同疫苗甚至其它基於mRNA的藥物中使用,兼具效率和靈活性。在流行病或季節性感冒等疾病的爭奪中,或許會有優勢。
當前,眾多mRNA玩家之所以能夠迅速開展第二代mRNA疫苗的研發,便是基於這一點。
雖然大家對製造成本沒有達成共識,但mRNA技術相比傳統疫苗技術,會更有成本優勢。同理,不同mRNA疫苗玩傢俱備的供應鏈、規模、效率的不同,也會導致製造成本的不同。
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快速優化抗原序列能力
mRNA技術的另一個優點,是能夠根據核酸的變化設計抗原,與不同蛋白質或肽的生物工程相比,這是一個相對簡單的過程。
不過,“簡單”也是相對而言。不同企業所具備的不同序列優化能力,使得其產品及後續的競爭力也會有所差異。
BioNTech便充分展示了實力,其可以將不少於五種不同的新冠mRNA候選疫苗投入臨牀,其中三種使用核苷修飾的mRNA,一種使用含尿苷的mRNA,一種使用自擴增mRNA。
可以確定的一點是,序列優化考驗企業的“功底”。目前正在開發的幾種疫苗,已經經歷了至少一個迭代優化步驟,這是mRNA產品開發的一個特點。
例如,Moderna靶向RSV的mRNA-1777,在1期試驗中體液免疫反應不錯,安全性也不差,但已經停止開發。
取而代之的是mRNA-1172。通過序列的優化,後者似乎更有效。在動物模型中,mRNA-1772被證明比mRNA-1777更有效。
另一款針對兒童RSV預防的mRNA-1345,也是通過序列的改進,中和抗體滴度比mRNA-1777高約8倍。
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編碼多種蛋白質/蛋白質亞基能力
實際上,mRNA技術針對新冠病毒,有幾分“大材小用”的意思。因為新冠病毒的刺突蛋白是一種均質三聚體,因此只需要引入單個mRNA序列,難度並不大,技術優勢並沒有凸顯。
如果是對於主要免疫原由多個亞單位組成的病原體,重組亞泛白疫苗挑戰較大,而mRNA技術依然很輕鬆。
mRNA疫苗的另一大特點,是獨立的亞基既可以同時編碼在同一個長mRNA中,也可以分散於各自獨立的mRNA鏈中。
這也成為考驗各位mRNA疫苗玩家實力的一個維度。
例如,靶向鉅細胞病毒的疫苗mRNA-1647含有六種mRNA物種,其中五種編碼五種不同的蛋白質,這些蛋白質結合形成五聚體蛋白,第六種編碼CMV糖蛋白B(gB)蛋白。
在相關方法中,單一疫苗可以靶向兩種不同的病原體,就像mRNA-1653一樣,它結合了兩種mRNA物種,靶向人偏肺病毒(hMPV)和3型副流感病毒(PIV3)的F蛋白。
耶魯大學Erol Fikrig博士和賓大Drew Weissman博士團隊,開發了一種編碼19種蛋白質的mRNA疫苗,旨在通過檢測蜱蟲叮咬,來防治萊姆病。
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調節mRNA免疫原性能力
要想提高mRNA疫苗的免疫原性,辦法不少。除了上文提到的迭代優化序列,還可以利用全mRNA轉錄本身,及其製造過程中產生的其他RNA產物的先天免疫原性,來增強對mRNA疫苗的免疫反應。
調節mRNA免疫原性的主要方法之一,是通過引入修飾的核苷來提高mRNA翻譯蛋白水平。BioNTech和Moderna獲批的mRNA新冠疫苗,均對核苷進行了修飾。
相比之下,迄今為止,針對COVID-19的未經修飾的RNA疫苗試驗結果令人失望。mRNA三巨頭之一的CureVac,未經修飾的新冠疫苗CVnCOV僅顯示47%的保護率,最終掉隊。
不管是海外巨頭,還是國內企業,要想脱穎而出,都不能囿於傳統技術層面,而是需要不斷追求突破與創新,掌握更多提高mRNA疫苗免疫原性的自主技術。
/ 06 /
遞送系統
mRNA的成功,離不開遞送系統的完善。
通常mRNA的大小為300-5000kDa,屬於大分子,在不破壞細膜的前提下,進出細胞的唯一路徑只有胞吞作用。在此之後,吞入的胞外物質會被運送至溶酶體消化,從而釋放其中的小分子物質。
基於此,為了讓mRNA能夠完成轉錄和翻譯,就必須讓mRNA逃離與溶酶體結合的命運。也就是説,運送mRNA的載體必須能夠進入細胞質,而且還需要在與溶酶體結合前發生破裂,釋放出其中的mRNA。
這一背景下,“載體”應運而生。從兩款已上市的mRNA新冠疫苗來看,它們均採用了脂質納米粒(LNP)技術,這也是目前公認的主要遞送手段。
LNP製劑的組成,可以實質性影響細胞內遞送效率,確定遞送的細胞特異性,並調節免疫原性。當然,遞送載體還有提升空間,遞送載體也不僅是LNP。這也是未來各疫苗企業脱穎而出的關鍵。
而不管是什麼物質,核心目的都是,在效力和組織靶向方面取得進一步進展,這也將繼續為mRNA應用領域打開新的大門。
/ 07 /
存儲和運輸
影響mRNA產品競爭力的另一個方面,是儲存和運輸條件。由於mRNA的不穩定,需要在超低温情況下運輸。
BioNTech的疫苗最初需要在-70°C下儲存,BioNTech的合作者輝瑞公司開發了含有乾冰的特定運輸箱,以方便分銷的物流,隨後雖有所改進,但也只能在標準冷鏈運輸中,存儲最多兩週。
嚴苛的條件,限制了疫苗的運輸半徑,使得疫苗的生產、運輸、儲存成本大幅增加,無形中推高了疫苗本身的價格。
改進存儲條件的方向主要有兩點。
一是通過抗原設計的優化,mRNA二級結構的差異也會對穩定性產生影響。所以,通過對mRNA序列進行優化或修飾,也可以提高mRNA的穩定性。海外的Moderna,國內的艾博生物等,都是在抗原層面做文章。
二是改成凍乾製劑。難度不小,因為凍幹過程中結晶和真空脱水產生的應力可能會降低大分子或LNP的穩定性,導致活性損失。但也有企業有所突破,輝瑞已經啓動了一項第3階段研究,以比較凍幹BNT162b2配方與其冷凍液體BNT162b2配方的安全性和耐受性。
國內的瑞科生物,通過調節mRNA-LNP的製劑配方,添加合適的凍幹保護劑,以及優化凍幹工藝的多重工藝改進,成功實現了mRNA-LNP的凍幹。其mRNA疫苗可以在4℃和25℃條件實現製劑穩定,甚至突破了常規的2-8℃的存儲環境。
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給藥方式
關於mRNA疫苗的最佳接種途徑,目前還沒有達成共識。
目前獲批的疫苗,包括BTN162b2和mRNA-1273,都是選擇肌肉注射的方式。
但也有企業另闢蹊徑。國內的康希諾、來自倫敦帝國理工學院的研究人員,考慮通過吸入給藥方式,實現mRNA疫苗的自我擴增。
吸入或鼻滴疫苗可引發細胞和體液免疫,這種方式對包括新冠病毒在內的呼吸道傳染病防治中有效。
但是,鼻腔內mRNA疫苗的研究仍停留在動物模型階段。隨後的開發,可能需要可以有效地靶向上呼吸道適當靶點的有效載體,以進一步評估效果。
除了吸入方式,進展更快的還有皮下注射。mRNA-1440臨牀I期試驗中在健康受試者體內分別評估了肌肉注射和皮下注射。相較於肌內接種,皮下接種引起了更多的不良反應。
總的來説,目前肌肉接種仍是各種疾病mRNA疫苗最常用的給藥方式。
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給藥方案
出於性價比角度考慮,最理想的給藥方案,是單劑量給藥後就能產生極好的效果。
但目前為了增強免疫效果,主要是採用兩針注射的方式。例如,BNT162b2的接種方式為21天接種2次;CvnCOv和mRNA-1273則在初始注射4周後進行加強免疫。
由於早期疫苗短缺和單次接種後觀察到的部分保護,一些人主張用單劑疫苗對更多的人羣進行免疫,而不是將部分供應用於第二次注射;或者將接種間隔,比臨牀試驗設計的更長。
一項針對80歲以上成年人的小型試驗的數據表明,將兩次BNT162b劑量間隔約3個月,而不是3周可以增強抗體的峯值產生,而關於細胞免疫的結果不太清楚。
與此同時,公眾越來越意識到,第三次接種是為了獲得最佳免疫。最新的數據顯示,疫苗的有效性在6個月後,略有下降。
不管怎麼説,疫苗給藥劑量和方案,對全球免疫陣線有着巨大的影響。這不僅表現在新冠疫苗中,更在其它疫苗中凸顯。
目前,一些企業在疫苗的研究中,開始嘗試較少的接種方案。
例如,自我擴增型mRNA疫苗,有望實現單針接種;RSV疫苗mRNA-1345的I期臨牀試驗採用在2個月內接種3次的給藥策略,而III期臨牀中將考察單次接種結果。
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作為佐劑的作用
mRNA還有為疫苗添磚加瓦的功效。
因為,RNA具有免疫激活的特性,可以作為免疫刺激的補充或替代。一些研究小組已經在疫苗中添加了RNA作為刺激分子,以增強對編碼抗原的免疫反應,並取得了不同程度的成功。
例如,CureVac開發的CV8102,是一款基於RNA的單鏈非編碼TLR-7/8和RIG-1激動劑,用於癌症的治療和傳染病預防疫苗的輔助。在其研發的狂犬病疫苗中,就添加了CV8102以增強免疫原性。
很顯然,mRNA技術的未來,不僅是疫苗,還有可能是佐劑。
不過,在mRNA疫苗中使用佐劑似乎是一個例外。BNT162b2和mRNA-1273都只依賴mRNA-LNP配方,不使用佐劑,大多數公司在臨牀上開發mRNA疫苗都遵循無佐劑的方法。
這可能是因為載體既能將mRNA傳遞到適當的細胞靶點,又能通過設計選擇性刺激免疫系統,這也是mRNA作為疫苗平台的另一個優勢。
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安全性
由於疫苗預防屬性,其安全性和耐受性要求很高。迄今為止,大部分mRNA疫苗的安全性與重組蛋白疫苗的安全性一致。
即使是大型臨牀試驗,例如兩種mRNA疫苗針對新冠開展的大規模臨牀實驗,以及真實世界的後續研究,報告的嚴重不良反應並不多,主要是常見的副作用,包括局部疼痛、炎症或全身炎症反應(發熱、不適)等。
當然,不同的新冠疫苗,整體的副作用差異或許也會不小。這在國內部分mRNA疫苗玩家身上有所體現。
對於疫苗產品來説,免疫原性固然重要,但安全性更不容忽視,最起碼益處超過風險是底線。
