臨牀試驗死亡人數出錯，ASCO離奇摘要“烏龍案”背後_風聞

美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會是臨牀腫瘤領域水平最高的盛會之一，每年很多重要的研究發現和臨牀試驗成果，都會選擇在ASCO年會上發佈。

萬萬沒想到，康寧傑瑞因為粗心，向ASCO提交了一份有關PD-L1/CTLA-4雙抗KN046的“失誤”答卷。

5月26日，ASCO年會在官網刊登KN046的臨牀報告摘要後，引起市場關注。

根據這份摘要，雖然KN046療效看起來還不錯，但安全問題不容忽視，在55名患者中有4名患者因為KN046而死亡。

開發PD-L1/CTLA-4雙抗的本意是為了避免不良反應，如果不良反應問題反而更加突出，那豈不是本末倒置？

對此，康寧傑瑞於今日（5月30日）發佈公告進行澄清，稱4名患者中，只有1名患者的死亡可能與KN046有關，剩下3人的死亡與KN046無關。

簡單來説，這是一起烏龍。但對於藥企而言，不管是藥物造成的安全性問題，還是數據處理的問題，都需要足夠重視。

前者對應的產品商業化前景，後者對應的公司管理問題，事關biotech的前途與未來。

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數據出錯的真相

CTLA-4作為全球第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，一路以來可謂是榮光與隱憂同在。

一方面CTLA-4與PD-1的雙面聯合療法顯示出不錯的效果，但另一方面，其所帶來的副作用也是不容忽視的。

在一項PD-1聯合CTLA-4治療轉移性皮膚黑色素瘤I期臨牀試驗中，超過40%的病人出現了嚴重的免疫相關的不良反應，因此，不得不在II期臨牀試驗時降低了CTLA-4單抗的使用劑量。

由此，如何讓PD-1和CTLA-4聯合療法在保持對抗腫瘤作用的同時，減少CTLA-4副作用，成為了PD-1和CTLA-4聯合療法開發的難題。

雙抗則是不少藥企對於這一難題的解題思路之一，康寧傑瑞的雙抗KN046就是一款PD-L1/CTLA-4雙抗。

5月26日，ASCO年會刊登了康寧傑瑞提交的KN046解題答案。

根據康寧傑瑞公佈的一項KN046+侖伐替尼，用於不可切或無法行局部治療的BCLC分期為B期或C期的HCC療效和安全性的二期臨牀試驗數據：

在55位患者中有52位患者的病情可評估，有51.9%的患者病情得到了客觀緩解，86.5%的患者疾病得到了控制；

患者的無進展生存期為9.3個月，中位總生存期和反應持續時間都沒有達到，也就是説這個臨牀試驗結束時，還沒有一半的患者出現病情進展的情況。

當然，這個數據的表現如何，我們要橫向與其他藥物來比較。

根據ASCO年會公佈的一項O藥+侖伐替尼的臨牀試驗數據，對於BCLC患者分期為B期或C期的HCC的客觀緩解率為28%，疾病控制率為88%，中位無進展生存期為9個月。

雖然二者不是頭對頭臨牀試驗 ，但初步來看，KN046的表現還是較為可觀的。

不過，KN046卻在安全性方面“翻了車”。

KN046治療相關不良事件的總發生率為98.2%，其中3級不良事件的發生率為27.3%。值得注意的是，55名患者中有4名患者死亡，死亡率7.2%。

也正因此，市場傳言KN046可能存在安全問題，康寧傑瑞的股價也在上週五跌去5%。

很快，康寧傑瑞於今日針對市場的質疑發佈了澄清公告，並表示只有1例患者死亡可能與KN046有關。

按照公司描述事情是這樣的，由於報告是在春節假期進行撰寫的，時間本就緊張，加之新冠疫情的限制，導致摘要數據沒有完全理清就交給ASCO年會。

在提交摘要數據後，康寧傑瑞才在後續審查中發現安全性數據及死亡病例歸因異常，只有1位患者的死亡可能和KN026有關，另外3位患者死亡則與之無關。

雖然康寧傑瑞曾嘗試向ASCO撤回摘要，但沒成功，所以也就出現了我們所看到的4位患者死亡的事件。

簡單來説，康寧傑瑞的意思就是，藥物是沒問題的，但是人為因素導致後期數據整理出現了問題。

那麼，到底藥的問題影響大還是人的問題影響大？這個問題的答案則是仁者見仁智者見智了。

不過，根據市場的反應來看，對於人的問題容忍度似乎比藥的問題要高。

在康寧傑瑞公告澄清後，截至收盤其股價上漲7.22%。這也不難理解，畢竟藥出了問題就無力迴天，但人出了問題還能再換。

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被“忽略”的內控問題

不管怎麼説，誤算3個死亡人數這種烏龍，都不應該。

參考海外市場，內控出現問題，後果相當嚴重。海外，因為管理不善而導致臨牀試驗出問題的例子就不少見。

就在5月初，美國一家再生醫學領域的公司MiMedx的董事，因為臨牀試驗管理不善，加之和投資者溝通不暢等原因，遭到了大股東的彈劾。

2021年9月13日，MiMedx公佈了一項治療膝骨關節炎的2b期臨牀試驗，和一項治療足底筋膜炎的3期臨牀試驗，遺憾的是，兩項臨牀試驗都沒能達到主要終點。

當天，MiMedx的股價暴跌59.7%。

而導致臨牀失敗的原因之一就在於臨牀試驗管理不善。具體來説，在臨牀試驗中，MiMedx犯了一個粗心錯誤，給治療組中的患者使用了過期的羊膜修復產品，導致上述兩個試驗的第二個亞組表現不佳。

鑑於此，MiMedx大股東表示將在年會的選舉上，給公司兩位董事投反對票。

不要以為臨牀試驗管理不善的例子只在biotech中出現，事實上，即便像輝瑞這種大藥企也出現過類似問題。

輝瑞的IGF-1抑制劑Figitumumab在二期臨牀結果顯示，其在低劑量組的效果並不如對照組，但高劑量組的效果則略優於對照組。因此，輝瑞仍選擇開展Figitumumab的三期臨牀試驗，但最後以失敗告終。

不過，在後來對臨牀數據進行梳理時，輝瑞發現早前的數據解讀有誤，修正後，客觀緩解率從54%下降到37%。

試想一下，如果一開始的臨牀數據分析沒有失誤，那麼輝瑞或許能夠在這個項目上及時止損。而且，好在輝瑞家大業大，一次的臨牀失敗並不會損傷太多元氣。

但對於一些Biotech來説，其擁有的現金流可是撐不住幾次失敗的臨牀試驗。

事實上，人為因素對臨牀試驗的影響一直都在。通過對2013年到2015年的174份具失敗的臨牀試驗進行分析後，研究人員發現約有52%的臨牀試驗是因為藥物效果導致的，但剩下的則是策略、運營、商業等因素所導致。

對於大藥企來説，因為擁有着一套成熟藥物研發體系，所以人為因素所導致的失誤會更少一些。但對於由科學家帶頭的一些Biotech來説，在這方面則多多少少會有所欠缺。

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成功的科學家≠成功的創新藥企

一個成功的科學家，並不總是能和一家成功的創新藥企畫上等號。

相反，有時候科學家的加持會使得事情複雜化，正如投資圈裏的調侃：教授做的公司一定要小心。

雖然是調侃，但背後也隱藏着一些真心話。畢竟，從科學家跨界成為管理者，背後的難度不小。

首先，要邁過的第一道坎便是角色的轉換。

可以説，科學家的思維模式是縱向深度思考模式，更多的是需要篤定於目前的領域並不斷向下深耕。

在做科學研究時，這種篤定或許能成為突破瓶頸的關鍵，但在構建創新藥企業時，這一點則可能成為累贅，創新藥企需要的是團隊聯合起來。

當科學家作為一家藥企的管理者時，需要科學家跳出既往的思考模式，培養橫向思考的能力，要有廣度，面面俱到。

角色轉換完成後還要懂行業、懂管理、懂融資。

懂行業這一點並不難。如何管好幾百人的團隊，為組織制定出正確且高明的目標、打法、資源和激勵方案，乃至建立一個即便脱離管理者也能夠完美運轉的生態系統，才是真正的難題。

人有了、藥有了，那麼還缺的就是錢，巧婦難為無米之炊。做好藥物是開始，如何融到資金，讓企業能夠繼續前進下去，是藥企能夠持續發展的另一關鍵。

國內大部分創業的科學家此前都是海外藥企的中堅力量，在海外藥企一切事務都按照設定好的程序運行。

而當回到國內後，大部分科學家都要從零開始，搭建一個全新的創新藥研發生態體系，而這並不容易。

正如柳傳志所説，領導就是做好三件事：搭班子、定戰略、帶隊伍。雖然這9個字説起來簡單，但是對於生物技術科學家來説，挑戰不小，但不得不跨越。