全球首富馬斯克投資mRNA技術，癌症艾滋新冠將終結？中國迅速趕上_風聞

mRNA技術的研究歷程也是如此：原理很簡單，實現卻很難。

文 | 李昀

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從學術小圈子，到走入大眾視線，mRNA（信使核糖核酸）疫苗只用了一年。

2019年，一場關於mRNA技術的全球年度會議上，與會者不過幾十人。那時，主流學界認為mRNA疫苗的出現，至少還需要5年時間。

是新冠肺炎疫情推動了時鐘的齒輪。

2020年3月，首支mRNA疫苗開始了一期臨牀試驗。九個月後，輝瑞的新型冠狀病毒疫苗成為首批獲批使用的mRNA疫苗。莫德納的mRNA疫苗在一週後緊隨而來。如今，這類疫苗已經形成一個百億美元的浩瀚市場。

RNA疫苗原理 圖源：CDC

投資了mRNA技術的馬斯克説，mRNA技術終會治癒一切疾病。由於mRNA能夠實現蛋白替換，某種程度上意味着它有潛力解決人類目前最大的對手——諸如癌症、艾滋病等免疫性疾病。

鮮有人知道的是：在mRNA登上神壇那一刻背後，是幾十年的成果積累。

三十多年前，科學家們就提出了將人工合成mRNA作為藥物使用的想法，但將mRNA原封不動注入人體內可能會被免疫系統識別為異物，引發嚴重的炎症。此外，由於mRNA的脆弱結構，很容易在體內被分解。

就好像即使在理論上解決了人類登月的問題，但是造出載人火箭依然絕非易事——mRNA技術的研究歷程也是如此：原理很簡單，實現卻很難。 

圖源：搜狐科技

接下來，立方知造局希望用以下幾個問題，來解決大家對這隻“神苗”的好奇和疑惑。mRNA疫苗和廣義的mRNA技術厲害在什麼地方？實現難在什麼地方？我國的研發和生產進展如何？

**01.**mRNA疫苗的作用原理是什麼？它與國藥、科興疫苗有什麼不同？

首先，明確一點：不管是什麼疫苗，基本原理都是大同小異的。

那就是：用某種方式讓人體的免疫系統識別病原體的抗原信息，當再次遇到這種病原時，人體可以快速釋放獲得免疫應答進行防禦。

重點是選用哪種方式：

減毒疫苗——就是用致病性比較弱的病毒進行刺激，從而建立應答迴路。這些病毒雖然羸弱，但畢竟活着，所以在安全性上有很大不確定性。

滅活疫苗——完全殺死了毒株複製的能力，用病毒的屍體刺激產生抗體。國藥和科興的新冠疫苗用的就是這種辦法。

亞單位疫苗——亞單位法的載體不是整個病毒，只提取或合成一部分蛋白結構，這種方法安全性相對高，也省去了滅活疫苗對生產環境的要求，更容易大規模製備——去年3月，國際上第一個獲批臨牀使用的新冠病毒亞單位疫苗在我國獲得緊急使用批准，並在今年3月獲批上市。

**至於mRNA法，它和以上幾種方法都不太一樣——**它不需要抗原的整體或片段。只要掌握了抗原的基因序列，就能用人工方式製造對應的mRNA，在注入人體後促使人體生成抗原蛋白。

mRNA是一種可以根據基因序列來指導蛋白質合成的物質，類似於一種生成特定蛋白質的模具——我們可以對模具的形狀進行設計，從而讓人體澆築出既無害、同時又能刺激免疫反應的蛋白質。

如果説傳統疫苗都是讓抗原做實打實的進攻反應，那mRNA疫苗就像是晃人的假動作——抗原沒有直接參與，只是釋放了信號，卻誘發身體產生了真實反應。

在完成“翻譯過程”後，人工mRNA本身被人體的自然防禦機制降解，只有抗體被留了下來。

以新冠mRNA疫苗舉例：

刺突糖蛋白（S蛋白）是新冠病毒入侵人體的關鍵蛋白，這種蛋白可以識別人類呼吸道上皮細胞上的ACE2蛋白，並與之相互作用。簡而言之：ACE2是新冠病毒S蛋白的受體。新冠mRNA疫苗將S蛋白的mRNA直接注射進入體內，讓人體生成S蛋白，通過模擬病毒感染觸發機體的記憶細胞——之後，mRNA會跟隨包裹它的人工納米顆粒一起被降解乾淨。

這麼解釋了以後，我們能看出mRNA疫苗最明顯的幾個好處：

首先，mRNA疫苗不含病毒顆粒，因此不會誘發它所預防的疾病。

此外，mRNA疫苗接種後的抗原表達是短暫的，因此限制了其在體內的持久性。

**02.**mRNA疫苗在生產製造上有什麼優勢?

mRNA的巨大優勢在於產能。

先思考一個問題，生產傳統疫苗最費什麼？

——答案是：雞蛋。

不管是減毒還是滅活疫苗，生產過程中都需要大量無特殊病原菌級別的蛋，作為繁殖病毒的培養基質。這種雞胚的生產週期和培育難度和我們在超市買到的很不一樣，用這種方法制備毒株，一般需要半年左右。

因而在疫情下，疫苗廠商很難在短時間內通過雞胚培養大量生產疫苗——如果這個疫情是禽流感的話，那並不富裕的無菌蛋就更是雪上加霜了。

製作疫苗的雞蛋 圖源：搜狐科技

目前疫苗業界的解決方案是用哺乳動物細胞代替雞胚。這種方法可以把培養時間壓縮到1-3個月的區間裏，但缺點也很明顯，細胞相較雞胚更不穩定，而且更貴。

即使你不把mRNA疫苗看作一種尖新科技，也得承認它對於疫苗行業具有解放產能的意義——

mRNA以DNA為模板進行生產，一般僅需要一週的時間，就可以生產出一個實驗用批次的mRNA疫苗。

**這樣説來，學習機是哪裏不會點哪裏，mRNA疫苗是哪裏有問題改哪裏。**只要確定了病毒的DNA序列，我們只需要對mRNA的鹼基序列進行小幅調整——而一切開發，都可以在電腦上設計。   

得益於mRNA是變化性強的單鏈，可以方便轉化，mRNA疫苗對新出現變異毒株的研發和生產速度是最快的。比如美國醫藥公司莫德納就計劃在今年秋季發佈專門針對奧密克戎的新款mRNA疫苗。

**03.**除了疫苗以外，mRNA技術還有哪些應用方向？

説實話，儘管新冠mRNA疫苗已經大規模應用，但這只是這項技術的寶寶級應用——畢竟，mRNA技術的野心，拓展到了治癒癌症上。

癌細胞上通常會有其它細胞沒有的表面標記物，只要能找到表面的蛋白質並將其用作疫苗，那麼免疫系統就可以像殺死病毒那樣殺死腫瘤細胞——這是科學家們的理論設想。

不過，和一般疾病不同的是，癌細胞的突變能力特別強，治療尤其需要mRNA技術超快的基因改良和轉化效率。

目前，一些醫療公司已經對癌症mRNA疫苗進行客製化生產。從得知腫瘤切片結果，到接受用作治療的疫苗，患者需要4-6周的等待時間。

圖源：Pixabay

除了癌症以外，人們對於mRNA技術的應用想象還在飛快鋪張。

比如，亞洲人所熟悉的乳糖不耐，缺乏分解乳糖的蛋白質。而在未來，某種人工生成的mRNA也許可以幫助人體產生這種蛋白質，從而讓這個世界68%的人改變飲食結構。

又如，PCSK9蛋白水平高的人更容易患心臟病。有醫藥公司正在嘗試利用mRNA對這種蛋白進行抑制，並表示目前在動物實驗中，已經可以降低95%的抑制結果。

再如，不同的mRNA疫苗可以混合成單一的健康加強疫苗，使人類的免疫光譜不斷延展。莫德納和Novavax兩家公司正在研發新冠病毒和流感病毒的組合疫苗。

圖源：Moderna官網

人類的mRNA技術還處在人大膽地多產的嘗試階段——

可以説，目前對於mRNA的設想很多，能實現的偏少；

試產的產品多，真正商業化的偏少；

關於它的優勢觀察多，而其引發的副作用研究仍偏少。

**04.**在中國，為什麼滅活疫苗的知名度高於mRNA疫苗？中國的mRNA疫苗發展到了哪一步？

原因有二：

一是滅活疫苗的製備方式比較傳統，屬於成熟、可靠的疫苗研發手段，安全性比較穩定。

去年五月，根據中國生物董事長楊曉明的説法，國產滅活疫苗可以有效應對已發現的所有突變毒株。同時，在滅活工藝和提純技術上，國產的滅活疫苗都較以往有了較大提升，有效的滅活後完整病毒能達到99%以上。

二是mRNA最大賣點——產能上，中國滅活疫苗的生產一直表現尚佳，因此滅活路線成為了我國新冠疫苗的主流。

圖源：Pixabay

我國新冠病毒的培養基質大多是vero細胞（猴腎細胞的一種），具有生長速度快、易放大培養的特點。這種培養技術在2013年中國研發滅活脊髓灰質炎疫苗時，就得到了大規模的生產應用，在新冠疫情中也被證實能滿足我國每年50億劑的年產能需求。

然而，今年疫情的新一波變異和擴散，多少改變了這種路線的傾向。奧密克戎相較以往變異株更加狡猾多變，這也使得mRNA疫苗的製備被提上日程。

四月，國家藥監局的一系列舉動引發關注：藥監局開始扎堆批准國產mRNA新冠疫苗的臨牀試驗批件。

4月3日，石藥集團稱其新型冠狀病毒mRNA疫苗獲臨牀許可；

4月4日，康希諾生物稱其開發的mRNA新冠疫苗已獲臨牀試驗批件；

4月7日，雲頂新耀宣佈與華潤醫藥合作加速mRNA疫苗開發和商業化。

目前，有4款mRNA疫苗得到了上海市科學技術委員會應急科技攻關項目的支持。如今，國產mRNA疫苗生產線大部分都屬於在建項目，由於疫情停工的影響，國產mRNA疫苗產品的量產最快也要等到下半年了。

05. mRNA的上游供應環節有哪些？

mRNA疫苗上游原材料主要包括DNA質粒、酶、脂質等，這幾種材料又對應着不同的技術流程。

mRNA疫苗生產流程圖 製圖：立方知造局

首先，我們需要提取病毒中刺突蛋白的DNA序列，然後構建帶有該序列的質粒DNA，再利用大腸桿菌的發酵進行擴增。與不斷增長的病毒載體領域一樣，其容量的限制是一個挑戰。目前我國參與質粒DNA生產的企業有金斯瑞生物科技、藥明康德等。

接着，我們就得到了一瓶DNA原液，想要將DNA轉錄為mRNA，就需要**混入適合的酶。**這個過程需要一種mRNA修飾技術，俗稱“加帽”，指的就是對mRNA片段進行剪接的方式。

傳統做法是使用加帽酶，但由於技術成本高，其它的加帽方式也正在不斷被開發嘗試。我國的相關企業有諾唯贊、近岸蛋白、上海兆維、瑞吉生物等。

LNP是脂質構成的納米顆粒 圖源：wikimedia

最後，為了保證mRNA的穩定性和高遞送效率，需要用脂質體納米粒（LNP）將其包裹起來。在這個環節，遞送技術需將其mRNA遞送至細胞內，由於mRNA分子極易產生靜電排斥又容易被酶降解，因此遞送載體非常關鍵。目前我國主要的脂質生產商有鍵凱科技、艾偉拓、威爾藥業等。

這三個階段的成本佔比分別為12%，77%和11%。總的來説，第一階段的技術和生產都比較成熟；第二階段的難點在於降低成本；第三階段的技術壁壘最高，要點在於載體的選擇。

**06.**為什麼全球mRNA疫苗商會在脂質體納米粒上遇到專利戰？

脂質納米粒是目前公認效果最好的遞送載體，三大mRNA疫苗巨頭企業莫德納、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均採用了脂質納米粒遞送技術

這也讓脂質納米粒的專利權爭奪，成為了最精彩的一場大戲。

對脂質納米粒保有的專利所有權的是一家叫做Arbutus的公司，股價還不到莫德納的1/70。然而，就是這樣一家小公司，用脂質納米粒專利把疫苗巨頭們將得動彈不得。

一開始，Arbutus不承認對莫德納的二次授權；達成和解後，Arbutus對莫德納放開了四種已識別病毒的疫苗研發授權，但並不包括mRNA疫苗。沒有mRNA疫苗上的授權，莫德納就失去了靈魂。因此，莫德納硬是聲稱公司使用的是自己研發的遞送技術，但當其在老鼠身上測試新冠疫苗時，卻使用了與Arbutus相同的四種脂質，而且比例相同。結果當然是莫德納敗訴以及面臨鉅額賠償。

圖源：搜狐科技

輝瑞和BioNTech的情況也類似，巨頭們都正在積極商談共同開發項目，以取得遞送技術的自主權。從國外的慘烈戰場可以見得，脂質納米粒這座大山，中國絕對繞不過去。

在目前的國產mRNA疫苗中，艾博、康希諾、石藥也在採用脂質納米粒載體遞送，而斯微生物則採用了另一種獨家授權自海外的LPP技術路徑。

另一方面，涉及到脂質納米粒的生產設備也具有極高工藝壁壘，各種材料的精確配比、流速、濃度、温度，以及通道尺寸形狀多個參數的要求都比較高，這也使得國產替代之路遙遠。

**07.**目前mRNA可能帶動哪些新型產業？

縱觀mRNA產品整體生產流程，從質粒生產到發酵及純化過程，檢查要點多樣，單一企業很難掌握全部工藝關鍵點。

因此對於藥企而言，全套採用自建廠房，自行摸索工藝的方式性價比很低。而且考慮到mRNA技術在中國市場尚且處於試水期，後續很有可能產能空置，因此將部分工藝流程外包將是未來大部分mRNA藥企的選擇。

醫藥合同定製研發生產企業(CDMO)有可能會隨着我國mRNA疫苗的量產，而迎來一小波的起飛。

一些國內的機構和企業，如中國細胞與基因治療創新中心、金斯瑞生物、翌聖生物等，都已經建立了自己的CDMO平台，用以服務多個mRNA疫苗研發企業。預計2020-2025年，全球基因治療CDMO市場年複合增長率達到 35.5%，而中國的市場增速相較而言只快不慢。

同時，mRNA技術的應用，也會加劇基因測序產業的熱情。

全基因組定序實驗室 圖源：Unsplash

基因測序和基因治療是一對捆綁過深的雙生子，兩者就像鏡子一樣，能最大程度反映對方的進步與侷限。

2015年-2018年之間，和過於擁擠的腫瘤基因療法市場一樣：約有300多家公司涉足腫瘤測序，產品同質化嚴重。時至今日，行業前8家企業已經佔據80%的市場份額，行業集中度越來越高，很多企業因生存困難轉型或消失，整個行業都在面臨突破瓶頸。

**而mRNA技術的到來，一下子成為了藥物靶點和應用場景的富礦，從而拯救基因測序市場日漸內卷的業務範圍。**預計2021年－2026年全球基因測序市場規模仍將繼續保持快速增長，到2026年規模將突破400億美元。

**08.**未來的中國mRNA疫苗產業會有怎樣的市場和發展？

過去五年間，mRNA技術領域約有80多個項目，籌集了90億美元的資金。

考慮到治療手段的突破性、新冠疫情的助力以及技術更迭加速等情況，預計2025年mRNA技術支撐的醫療市場規模或將達到230億美元。

中國的起步雖晚，但處於高速發展中。截至2021年，在 mRNA 相關領域專利中，中國已排在全球第三位。尤其是：在中國，mRNA技術將不僅與防疫政策相碰撞，也將與醫保改革中的創新藥熱潮相碰撞。

無論中外，癌症都是mRNA技術的首選目標。目前，超過50%的臨牀實驗集中在黑色素瘤、前列腺癌和腦癌的治療上。

尾聲

2020年1月11日，Inovio公司的科學家們打開電腦，下載了來自中國疾控中心分享的新冠病毒基因序列。

三個小時後，mRNA疫苗的設計工作完成了。也就是説，項目第一天就進入了臨牀前開發階段。

這就是mRNA疫苗的研發速度。這場閃電戰，和這項技術漫長持久的拉鋸戰形成了意味深長的對比。

世紀初，當mRNA的實驗效果第一次在小白鼠身上應驗時，由於看不到更進一步的研發可能，當時的一位諾貝爾獎獲得者給出評價：“這完全是自説自話。”

從事mRNA研究的科學家們形容幾年前與製藥公司和風險投資家談判的場景：“沒人在乎。我們大聲尖叫，但沒有人聽。”

 

mRNA疫苗研發的主要貢獻者Karikó Katalin，曾經歷過很多年缺少研究資金的困境。圖源：搜狐科技

從mRNA疫苗的例子，有人得出這樣一種結論：

21世紀生物醫藥的勝利，似乎永遠屬於現實主義者。隨着研發成本的雪球隨着難度提升越滾越大，醫藥科研關注的不再是理論上能不能成立，而是工藝上能不能實現，能不能量產，能不能兑現商業價值。只有當科研目標匹配了時代的製造水平和市場需求，它似乎才有可能繼續走下去。

在這個意義上：沒有疫情創造的市場機會，mRNA疫苗可能不會如此問世。

同時，透過這篇文章，我們不想強調mRNA的神奇療效，更想指出的是：

mRNA技術對於產品工業和醫學市場的擴展，才是它最有價值的地方。畢竟，只有當產業具有足夠的前瞻性、包容度和反應力時，有潛力的技術路線才不會折於微時。

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