DS8201教你做人：做創新藥難，做HER2靶點創新藥更難_風聞

幾十年來，HER2靶點就像一個百寶箱，從單抗、小分子到ADC，每每涉獵一個新領域，HER2靶點都能給醫學界帶來驚喜。

24年前，靶向HER2的曲妥珠單抗改變了乳腺癌患者的命運，為HER2陽性乳腺癌患者提供了新的治療方式。

只不過，曲妥珠單抗對HER2低表達人羣無效。要知道，乳腺癌患者中HER2陽性約佔15%，剩下的都是HER2陰性乳腺癌，其中HER2低表達佔比45%-55%。

如今，驚喜再次發生。

在今年的ASCO大會上，DS-8201為HER2低表達乳腺癌患者的命運帶來轉機。根據臨牀結果，DS-8201將HER2低表達乳腺癌患者無進展生存期延長了半年，總生存期延長了10個月。

DS-8201首次突破HER2界限，這不僅是它一個人的成功，更稱得上是HER2靶點研發的一大里程碑事件。

不過悲喜總是相伴而來。DS-8201強悍的表現對於後來的藥企來説，則成為了跨不過去的天塹。可以説，有DS-8201在前，在HER2靶點上後來者很難再找到一條前進的路。

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狂熱的HER2靶點

要説近期最火熱的靶點，那麼HER2靶點一定榜上有名。

即便距離被發現已經快四十年了，人們對於HER2靶點得研發熱情絲毫不減。

HER2即人表皮生長因子受體2，當其被激活時會啓動導致細胞增殖和腫瘤發生的多種信號通路，其在多個癌種中都發現了HER2的高表達。例如，在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過度表達，在胃癌中則為10-30%。

這意味着，HER2靶點有成為一個泛癌種靶點的潛力。不過，目前在HER2靶點上研究最多的方向還是用於乳腺癌治療。

在乳腺癌患者中，如果發現HER2陽性，則意味着乳腺癌惡性程度會更高，更容易出現疾病進展，也更容易復發和轉移。

因此，通過抑制HER2靶點，控制乳腺癌的發展也成為了可行的方法。

乳腺癌作為全球女性發病率第一的惡性腫瘤，患者羣體龐大，這也使得僅憑藉乳腺癌這一大適應症，就能為HER2靶點帶來巨大的想象空間。

早在1998年，第一款用於乳腺癌的HR2單抗曲妥珠單抗就獲批上市。自上市後，曲妥珠單抗的銷售額一路飆升，在2012年時全球銷量額突破60億美元，至2019年專利到期，曲妥珠單抗全球累計銷售額接近940億美元。

在曲妥珠單抗專利到期後，羅氏開發的另一款HER2單抗帕託珠單抗童同樣也獲得了不菲的收入。

基於龐大的市場空間，圍繞HER2靶點的藥物研發從來沒有中斷過。

Insight數據庫顯示，目前全球範圍內針對HER2靶點的新藥約有318項，從單抗到小分子藥物再到ADC，後來者絡繹不絕。

其中，HER2單抗方向新藥數量數量最多，但這一領域仍由兩個老藥曲妥珠單抗、帕託珠單抗獨領風騷，能與之匹敵的競爭藥物尚未出現。目前，這一領域的這些新藥也大部分是二者的生物類似藥。

僅僅在國內，就有46種HER2單抗的生物類似藥在研。截至目前，國內已有復宏漢霖、安科生物、博鋭生物、正大天晴四款曲妥珠單抗的生物類似藥獲批上市。

ADC領域，才是HER2創新藥真正的戰場。

早在2010年，第二代HER2 ADC藥物T-DM1就已經上市，但彼時T-DM1雖有效，卻未達到驚豔效果，也就沒有吸引太多關注的目光。

真正讓HER2 ADC熱度到達頂點的是DS-8201。DS-8201的問世，讓市場真正看到了HER2 ADC 藥物的潛力，眾多藥企紛紛開始押注。

Insight數據庫顯示，全球範圍內在研的HER2 ADC藥物達62種。其中，僅國內在研的HER2 ADC就有23種，不論是大藥企恆瑞醫藥、復星醫藥、石藥集團，還是Biotech美雅珂、多禧生物有所佈局。

尤其是老大哥恆瑞醫藥，管線中既有二代ADC藥物T-DM1的生物類似藥SHR-A1201，又有三代ADC藥物DS-8201的me too產品SHR-A1811。

圍繞HER2靶點的爭奪賽已經開始。但令大家措手不及的是，這場比賽開始即是結束。DS-8201既是HER2 ADC熱潮的引領者，也將成為終結者。

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DS-8201終結HER2靶點之爭

隨着DS-8201的臨牀試驗結果陸續出爐，這場關於HER2靶點的競賽，勝者已定。

自上世以來，DS-8201創造了許多輝煌的戰績。去年11月，DS-8201在頭對頭臨牀試驗中，擊敗了二代HER2 ADC 藥物T-DM1，並在不久後成功取代T-DM1躋身乳腺癌的二線療法。

這幾日，DS-8201又拿下了一座針對HER2低表達的“聖盃”。關於這一點，不少業界大咖直言，DS-8201開創了一個治療乳腺癌的新時代。

實際上，業界對DS-8201的這句評價並不算誇張。DS-8201正在開創一個HER2低表達乳腺癌精準治療的時代。

在以往對於乳腺癌的分型中，會根據HER2的表達將乳腺癌分為HER2陽性和HER2陰性兩種類型。而不同的分型意味着，治療方式、可用藥物的不同。

醫生劃分HER2陰陽，依靠的是免疫組織化學分析（IHC）對癌細胞進行染色，根據癌細胞的染色反應進行分級。

如有超過三成癌細胞有強烈染色反應，即屬於3+，妥妥的HER2陽性；

如有兩成癌細胞出現染色反應，那麼需要再用原位雜交（ISH）技術檢測HER2基因擴增的情況來判定，如果ISH無擴增即為HER2陰性、ISH有擴增即為HER2陽性。

如果有一成癌細胞或者沒有癌細胞被染色，即ISH為0或者1+，則都判定為HER2陰性。

對於HER2陽性患者，有一系列靶向HER2的藥物可以用，比如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等等。但是，對於HER2陰性的患者來説，就只能使用化療這一種手段。

實際上，在HER2陰性患者中，是有一些HER2低表達患者的。為什麼他們也會被列入陰性呢？原因在於即便有HER2表達，但因表達量太少了，HER2藥物對他們也不起作用。

所以這部分HER2低表達患者就成了“被神遺忘的孩子”，無藥可用。並且，這還是一個很龐大的羣體，乳腺癌患者中HER2陽性約佔15%，剩下的都是HER2陰性，其中HER2低表達患者佔比45%-55%。

面對龐大的HER2低表達患者羣體，也有不少藥企嘗試。但曲妥珠單抗、帕妥珠單抗先後告敗，隨後二代ADC藥物T-DM1及小分子藥物拉帕替尼也均折戟於此。

DS-8201則為這些HER2低表達患者，帶來了新的希望。在今年的ASCO大會上，DS-8201展現出對於HER2低表達患者的治療潛力。

在一項名為DESTINY-Breast04的三期臨牀試驗中，在對58名HR陰性患者的探索性分析後，DS-8201組和化療組的客觀緩解率分別為50.0%和16.7%；DS-8201的中位無進展生存期為8.5 個月，與化療組的2.9個月相比，將患者的無進展生存期延長了近半年時間。

在中位總生存期上，與化療的8.3個月相比，DS-8201將患者的總生存期延長了10個月，達到18.2個月。

這意味着，今後那些HER2低表達乳腺癌患者將有藥可用。

基於這些數據，分析師Andrew Berens預測，到2030年DS-8201僅針對HER2低表達患者的銷售額就可能達到46億美元。

可以説，在HER2靶點上，DS-8201以一己之力戰勝了二代ADC、單抗、化療。這無疑也對後來者產生了巨大的挑戰，DS-8201幾乎已經交上了一張接近滿分的答卷。

後來者要想超越DS-8201只能做到滿分。但是一張試卷，從70分到90分容易，但要想從90分到滿分就不容易了。在HER2-ADC這個方向，DS-8201已經把路堵死了，後來者只能繞路而行。

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“頭鐵”還需自身硬

回到國內藥企來説，DS-8201的壓力同樣給到了國內一眾fast follow者。國內也有幾家“頭鐵”的藥企佈局了HER2低表達乳腺癌患者。

比如，榮昌生物的RC48。

作為第二代ADC藥物T-DM1的follow產品，RC48無疑是幸運的。成功趕在趕在DS-8201之前，在國內搶灘登陸，並且還“頭鐵”地佈局了HER2 低表達乳腺癌患者。

這一策略在立項時來看是沒有問題的。

畢竟，當時HER2低表達患者的臨牀需求仍未被滿足，巨大的市場有待挖掘。在沒有DS-8201珠玉在前的情況下，RC48在2021年在ASCO年會上公佈的一期數據也説得過去，針對HER2低表達患者客觀緩解率為39.6%，無進展生存期達5.7個月。

但是，沒有對比就沒有傷害。在如今DS-8201的對比之下，RC48無疑相形見絀。

RC48的尷尬也並不是個例。

畢竟，國內大部分藥企，此前的follow對象都是第二代ADC藥物T-DM1。但目前第二代ADC都已經被拍在沙灘上了，更何談國內的“slow follow”選手。

其實，回到fast follow策略本身，這一策略並不不妥之處，問題的關鍵在於follow的方式。

如果僅僅依靠照搬照抄式follow，甚至把缺點一起搬過去，這顯然是不合理的，做出來的產品也只能是me worse。

典型如同百奧泰的BAT8001，從設計之初就以T-DM1的me too產品為方向，從藥物動力、藥物代謝到臨牀的有效性和安全性上，都原封不動照抄T-DM1。

但是T-DM1作為一個已經上市多年的ADC，一直以來因為毒性問題受到的非議就不少。因而，最後BAT8001的臨牀結果出來，做成了一個me worse也就不意外。

回到當下的HER2 ADC賽道，雖然看起來HER2 ADC擁擠不堪，大有重現PD-1同質化歷史的趨勢。但與PD-1不同的是，ADC藥物的門檻更高，在前者的基礎上做出自己的嘗試與改良，針對存在的問題進行優化的fast follow產品還是有機會跑出來的。

比如説，大家都知道DS-8201最令人詬病的副作用是間質性肺炎，那麼如何優化ADC能夠降低間質性肺炎的發生，或許是fast follow藥物未來的破局之道。

藥企在新藥研發方面的嘗試與努力，向來都是值得鮮花與掌聲的，但如果僅憑一腔熱血去硬剛，帶來的只會是沒有必要的折損。

“頭鐵”還需自身硬，想要挑戰強大的對手，國內創新藥還需要更強、更快。