Biotech商業化閉環的可持續優勢_風聞
天府财经网-天府财经官方帐号2022-06-09 07:26
中國生物醫藥爆炸式發展的這些年裏，過千家的Biotech公司在國家層面政策激勵、全球新技術突破、批量高端人才歸國和海內外專業資本大手筆投入的背景下，如雨後春筍般野蠻生長。每個參與者都夢想連過三關，一是在關鍵股票市場公開發行募資，二是不斷有創新藥物獲批上市，三是銷售高增長帶來盈利，最終能成功商業化蜕變為一家Pharma。
基於港交所18A上市規則，從18年4月到22年5月，已有五十家左右未盈利生物科技公司在港股市場IPO，募得資金達到1100億港元以上，可謂過了第一關。而其中少數上市公司在21年已有具備行業先進性的候選藥物獲批上市，可謂第二關進行時，像百濟、信達、基石、再鼎、君實、康方、諾誠健華這幾家，都是優中選優的種子選手。第三關則仍是所有人努力的方向。
五月底，基石藥業披露了2021年報，作為首次有產品上市的商業化元年，其新藥獲批的成績非常亮眼，可謂厚積薄發。自2021年3月起至今，其具備全球先進性的四款藥物分子的八項新藥上市申請獲得批准，像再鼎商業化時間更早，目前獲批療法也是四款，而君實、康方、諾誠健華則更少一些。基石藥業在大約三個季度裏，以兩款小分子藥物的銷售為主，收入達到2.437億元，自我造血最關鍵的第一步已經邁出。更值得期待的是，2021年12月獲批首個大適應症的重磅藥物擇捷美®就在5月底獲批了第二個大適應症，銷售勢必將在2022年放量，今年收入將數倍增長。
當前美股港股A股，生物科技類企業整體表現並不符合壽命延長和技術突破帶來的醫藥需求快速增長狀態，這一點遲早會得到修正。要在未來行業受寵時大鵬展翅，加速商業化的Biotech公司除了爆款品種外，還必須有可持續優勢，即超越了單一產品的表現而賦予了企業長期向上動能的品質。筆者以基石藥業為例，嘗試對可持續優勢的源泉進行分析，得到了四個啓發點，即同類首創與最優思維，下一代藥物管線2.0計劃，高研發質量下的基石速度，和豐滿的商業運營體系。
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同類首創與最優思維—產品潛力
泰吉華®（阿伐替尼片）是同類首創KIT/PDGFRA抑制劑，獲批用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的胃腸道間質瘤患者。中國唯一，完全領先。
拓舒沃®（艾伏尼布片）是同類首創IDH1抑制劑，獲批用於IDH1突變的復發或難治性急性髓系白血病（AML）。中國唯一，完全領先。
擇捷美®（舒格利單抗注射液）是同類最優的PD-(L)1單抗，2021年12月獲批用於一線治療鱗狀和非鱗狀IV期NSCLC患者，2022年5月獲批用於治療同步或序貫放化療後未發生疾病進展的III期NSCLC患者。實際上，擇捷美®已成為全球首個同時覆蓋III 期和 IV 期NSCLC適應症的PD-(L)1抗體，並獨佔更符合中國臨牀實踐的經序貫放化療的III期NSCLC患者治療市場。
獲得同類首創和同類最優的評價不是目的，通過這種評價獲得市場先機才是。這四個品種都已取得了首戰之功，但基石藥業對他們的期望遠遠不止於此。
普吉華®的第二個適應症已於今年在中國大陸獲批，用於RET突變型的甲狀腺髓樣癌和RET融合陽性甲狀腺癌領域。廣泛的潛在晚期RET陽性實體瘤適應症，即結直腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌等，正處於籃式試驗過程中。此外，中國香港和中國台灣也已受理了普拉替尼的NDA申請。到2025年，預計中國新診斷的RET基因突變陽性患者大約7萬人。
泰吉華®的新方向是晚期系統性肥大細胞增多症（SM），美國FDA已經批准了阿伐替尼片這一適應症。預計2025年新診斷的PDGFRA外顯子18和/或KIT突變的中國患者人數約4.5萬人。
拓舒沃®近日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於一項新適應症，即拓舒沃®（艾伏尼布片）聯合阿扎胞苷用於治療75歲及以上初治的IDH1突變急性髓系白血病（AML）患者或因其它合併症而無法接受強化誘導化療的初治的IDH1突變AML成人患者。他的拓展適應症方向還包括IDH1突變的膽管癌患者。由於艾伏尼布片是首個且唯一獲得美國FDA批准用於IDH1突變膽管癌患者的靶向藥物，且臨牀有迫切需求，今年3月該藥物已獲准在中國博鰲樂城先行區用於膽管癌患者。預計2025年新診斷的IDH1突變中國患者約4.5萬人。
擇捷美®在NSCLC外的新戰場首先是復發或難治性結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤(R/R ENKTL)，近期就可能提交上市申請，有望成為全球首個該領域的免疫治療藥物，並且，在胃癌和食管鱗癌領域註冊性臨牀的受試者入組也已經完成。中國NSCLC患者每年確診超過67萬，七成屬於III期和IV期，胃癌和食管鱗癌也是中國高發腫瘤類型，年新發患者數量也均在30萬級別。預計2025年，擇捷美®覆蓋的新診斷患者人數達到百萬，其中有20萬左右是獨佔市場的經序貫放化療的III期NSCLC患者。
同類首創和同類最優是市場競爭力的基礎，再考慮到市場本身的巨大規模，產品銷售自然有大機遇。
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下一代藥物管線2.0計劃—持續創新
該計劃現在已有兩個已經處於臨牀階段的極具前景的品種，即CS5001(ROR1 ADC)和CS2006（PD-L1 x 4-1BB x HSA三抗）。
CS5001是一款靶向ROR1靶點的抗體偶聯藥物ADC。ADC的結構理念促使該類藥物只在病灶地區發揮作用，而在對其他正常組織影響較小。ROR1靶點在包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤細胞表面高表達，而在正常組織極少存在，非常適合開發ADC藥物滿足臨牀需求缺口。
目前全球範圍內，ROR1 ADC第一梯隊有三家藥企，其中一家就是基石藥業。前三中另外兩款都已經被跨國藥企以高價收入囊中，像默克以 27.5 億美元收購 VelosBio ，其主要產品為VLS-101（ I/II 期）；勃林格殷格翰以 14 億美元收購 NBE ，其主要產品為 NBE-002 （ I 期）。以此推測，具備差異化的基石藥業CS5001當前的交易價值呼之欲出。
CS5001通過結構的差異化設計，實現了精準的藥物抗體比率以便於實現均質生產及大規模生產，並且相比傳統ADC有望具備更寬的治療窗口，在實體癌和血液瘤中均取得出色的臨牀前數據。目前，它正在包括美國和中國的全球範圍內進行臨牀研究，一旦開發成功，每年覆蓋全球的新發病患大約300萬例。
CS2006的潛力相比CS5001也不遑多讓。它同樣設計獨特，實現了精巧且平衡的PD-L1與4-1BB的親和性，在臨牀前研究中，其對於冷熱腫瘤都有效，通過結合HSA延長半衰期並帶來給藥便利，有望避免使用傳統4-1BB激動劑抗體時所觀察到的肝毒性，可以克服內外部因素介導的PD-(L)1耐藥，而耐藥是腫瘤療法主角PD-(L)1抗體目前面臨最大的問題之一。目前，CS2006在美國和中國都進行着臨牀研究，一旦開發成功，有望成為潛在同類最佳4-1BB激動劑以及下一代PD-(L)1抑制劑。它作為新型腫瘤免疫骨架產品，其潛在市場規模動輒數百億美元。
事實上，基石藥業正在開發多款下一代藥物，已經具備實現每年提交1 至2 個IND的長期目標的能力。這種優勢的根源在於一種即插即用的模式。
基石藥業的持續創新力，一是靠深厚的臨牀經驗超前識別新技術潛力以贏得半個身位的領先，二是靠以技術平台為基礎的創新模式將候選品種打磨到既新又穩的程度再推進臨牀階段。如果技術團隊不夠資深，這兩點都是做不到的。
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高研發質量下的基石速度—高執行力
基石藥業在十二個月內獲得四款產品的NDA批准，公司成立後的五年多時間內達到商業化發展階段，且包含小分子和抗體藥，須知這是很多生物技術公司十年甚至更久才能達到的成就。並且在2022年，預計共有 3 項NDA獲批和 6 項NDA提交。
臨牀推進上，擇捷美®堪稱業界速度典範，2017年4季度，當基石藥業啓動其臨牀試驗的時候，它是中國第12個進入人體試驗階段的PD-(L)1抗體；至2020年11月舒格利單抗第一個適應症上市申請獲得受理，它是中國第4個可用於聯合化療一線治療IV期NSCLC患者的PD-(L)1抗體，且表現出同類最佳潛力；至2022年5月第二個適應症獲批，它成為全世界第一個橫跨III期和IV期NSCLC的PD-(L)1抗體。從中國第十二直衝全球第一。
基石質量同樣受到業界矚目。2021年，基石藥業受邀在國際學術會議上進行七次口頭報告展示相關臨牀研究數據，口頭報告是一種大會殊榮，而一年七次在中國Biotech中是很罕見的，證實基石的研究質量獲得全球同行的認可。
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豐滿的商業運營體系—商業路線清晰
第一，是自身營銷體系建設。
內部上層由全能型、跨國公司背景、數十年執行經驗的商業領導團隊構成，他們過往的業績包括成功上市30 多款腫瘤及血液相關藥物。銷售端已有全職員工300人，覆蓋 130個城市的600家以上的醫院，直達70-80%的精準治療藥物潛在市場。
得益於此體系，普吉華®和泰吉華®的上市速度超越常規。普吉華®上市僅一個月，在大約100家醫院開具處方，覆蓋70個城市的80家高值新特藥直送平台--DTP藥房。泰吉華®抵達中國後4天觸達分銷商合作伙伴，上市僅一個月，在大約50家醫院開具處方，並覆蓋 50家DTP藥房。2021年收入中，超過1.6億元來自於普吉華®和泰吉華®不到八個月的銷售，對於此種規模的銷售團隊的第一年，這個成績很不錯。2022年，精準治療上市藥物又新增拓舒沃®，目前覆蓋面已達130家醫院的500名血液病專家。
第二，是藉助戰略合作伙伴力量，進入更有競爭挑戰的市場。
PD-(L)1抗體的國內市場拓展需要較大前期投入和人力資本，基石藥業擇捷美®國內市場與宇宙藥廠輝瑞合作，輝瑞腫瘤銷售代表達到1000人，覆蓋核心和縣域市場的4600家以上的醫院，這已是國內腫瘤藥物市場的90%；基於良好合作，擇捷美®在國內NDA獲批後18天內實現首次商業銷售，目前已有500多家醫院/DTP藥房可提供藥物。
海外市場拓展則需要鉅額申報資金，且最好是美國公司進行。舒格利單抗海外市場與納斯達克上市公司EQRx合作，EQRx正與FDA就在美國申報IV期NSCLC適應症事宜持續開展積極溝通，同時預計2022年下半年在美國之外地區遞交首個關於IV期NSCLC的NDA；此外在ENKTL適應症上，舒格利單抗已經獲得FDA“突破性療法認定”，且研究包含美國患者，目前計劃在2023年遞交BLA。下圖是EQRx針對舒格利單抗海外市場的初步開發戰略。
普吉華®和泰吉華®已列入60個以上的商業保險計劃，包括諸多城市商保，大大提升患者可支付性。城市商業保險收費低，賠付率高，保障藥品數量多且帶有專特新貴屬性，人人有當地醫保即可參保且免等待期免健康狀況。諸多便利情況下，在東部發達地區如上海江蘇浙江參保人數已經非常龐大。
**第四，**是繼續與行業內其他藥企達成廣泛合作，各取所需。
基石藥業2021年之前已分別與輝瑞和EQRx達成合作，合同金額巨大，廣為業內所知。2021年，又與國內龍頭藥企恆瑞就抗CTLA-4單抗CS1002達成大中華地區的戰略合作及獨佔許可協議，基石藥業可獲得的首付款和里程碑付款金額達到2億美元。
在與全球其他Biotech的管線合作中，基石的目標是獲得具有廣泛的患者覆蓋或強溢價潛力的創新藥物，以便進一步快速夯實管線2.0計劃；而與跨國藥企的多維度合作中，基石注重建立全球網絡，將觸角延伸至中國以外的市場。下圖囊括了基石藥業深度合作的夥伴。
上面所有這些商業佈局的終極目標，就是在醫患和合作伙伴心目中樹立基石藥業的品牌。
在複雜的大環境下，尤其是21年下半年開始，全球資本為具有較長髮展期的高增長行業燒錢的慾望在減弱，而更傾向於投入到已有盈利的確定性商業模式中。高投入高風險高回報長週期的生物醫藥全行業面臨挑戰，從美股納斯達克到港股18A，醫藥和生物技術公司在遭遇普跌。這顯然不是某家公司估值調整的問題，而是華爾街避險情緒佔了上風。
但這只是硬幣的一面，還需要看到另一面，那就是中國數億快速老齡化人口的持續用藥需求，關鍵藥物的進口替代與國產創新，城市商保快速普及帶來支付能力的大幅提升，以及港股18A相比巔峯的三折估值，這些是貝塔收益的長期來源。困難時刻，一方面保持對市場敬畏，謹慎再謹慎，另一方面要堅持尋找如基石藥業這樣產品有潛力、創新可持續、高執行力和商業路線清晰的投資標的，這些是阿爾法收益的長期來源。