中國兒童AML基因突變譜研究揭示獨特的突變特徵影響臨牀風險分類_風聞

在兒童腫瘤中，白血病是最常見的惡性腫瘤，其中15%~20%的兒童白血病屬於急性髓系白血病（AML），且患者預後較差。目前，基於NGS技術的基因組圖譜已經闡明瞭兒童AML的基因組特徵，並檢測了關鍵的分子變化，確定了關鍵驅動突變和患者預後之間的關係，極大地提高了人們對兒童AML基因和分子複雜性的理解，同時促進了精準診斷和患者管理的臨牀方案的實施。

近期研究表明，包括AML在內的兒童和成人腫瘤的基因組圖譜存在顯著差異。例如，與成人相比，兒童AML中MYC、ITD和WT1的突變頻率較高；DNMT3A和TP53的突變頻率較低。同時，成人實體瘤研究也表明，不同種族遺傳背景可能對疾病發生和進展的分子驅動因素產生深遠影響。

值得注意的是，雖然全面的基因組研究揭示了兒童AML中的關鍵基因突變，但這些研究主要基於西方人羣患者的基因組圖譜。當前中國兒童AML患者基因組圖譜仍然缺失，嚴重阻礙了中國兒童AML的精準用藥和臨牀護理。

近日，上海交通大學&衞生部兒童血液腫瘤重點實驗室的研究團隊在Nature Communications發表了題為“Distinct genomic landscape of Chinese pediatric acute myeloid leukemia impacts clinical risk classification”的文章。研究團隊進行了中國兒童AML全基因組和轉錄組學研究，分析了驅動因子改變及其預後相關性，發現中國和西方兒童AML患者的基因突變譜存在顯著差異。同時，研究人員提出了一種改進的預後風險分類模型，能夠更好地反映中國兒童AML患者的不良事件風險。該研究強調了羣體遺傳背景在精準醫學中的重要性。

文章發表在Nat Commun

主要研究內容

中國兒童AML臨牀和基因組特徵

該研究納入了2001年至2018年，292名在上海兒童醫院診斷和治療的中國AML患兒，中位年齡為5.3歲。轉錄組測序數據分析顯示，292名患者中的200人（68.5%）有97個基因發生224頻次的重排。與此前的報道一致，在中國兒童AML患者中檢測到的最常見融合包括RUNX1-RUNX1T1（28.1%），KMT2A重排（15.4%）和NUP98重排（5.8%）。此外，在3例患者中發現了涉及XPO1基因的幀內融合，其中包括2例XPO1-TNRC18融合和1例XPO1-MLLT10融合。有趣的是，所有攜帶XPO1-TNRC18的病例都屬於M7亞型，並且沒有任何已知的AML驅動基因融合，這提示這種融合可能是這些病例中AML的潛在驅動因素，並可能定義了一個前所未知的分子亞型。另外，研究人員還發現了此前未檢測到的基因重排，包括PTPRA-FUS, ZEB2-ATIC和MSI2-UBE3C。

圖1. 中國兒童AML隊列中融合基因的鑑定，來源：Nat Commun

中國兒童AML基因突變特點

研究團隊採用組合策略（PeCanPIE突變致病性分析結合MutClan突變聚類分析）分析了研究隊列患者的潛在驅動突變。總體而言，81.8%的病例均可檢測到驅動序列突變，平均每個病例檢測到3個驅動序列突變。在所有驅動因子中，有10個基因在超過5%的患者中重複出現，包括FLT3（19.2%）、KIT（18.5%）、NRAS （17.8%）、KRAS（9.2%）、CEBPA（8.2%）、ASXL2（7.2%）、PTPN11 （6.2%）、CSF3R（5.1%）、GATA2（5.1%） 和JAK2（5.1%）。

圖2. 中國兒童AML隊列中驅動突變的排序，來源：Nat Commun

雖然上述基因組突變在兒童AML中大多數已被報道，但研究發現中國隊列與西方兒童AML存在顯著不同的基因突變特徵。在21個驅動基因中，有10個基因的突變頻率存在顯著差異。其中，4個在中國兒童患者中突變頻率較高，包括ASXL2、JAK2、CSF3R-CY和KIT-E17；另一方面，中國兒童患者FLT3、FLT3 -ITD、NRAS、TET2等突變頻率較低。

圖3. 中國和西方兒童AML驅動突變的比較，來源：Nat Commun

驅動基因突變對臨牀結果的影響

生存分析顯示驅動基因突變與患者預後相關。與之前的報道一致，研究人員發現CBFB-MYH11融合與預後良好相關，而NUP98-KDM5A/NSD1、FUS-ERG、CBFA2T2-GLIS2融合與預後不良相關。此外，RUNX1-RUNX1T1融合和KMT2A重排的患者表現出類似的5年無進展生存率。同時，研究發現CEBPA、NPM1和GATA2突變與良好的預後相關；而RUNX1和FLT3-ITD的突變與較差的預後相關，這與之前在西方隊列中的發現一致。

圖4. 中國兒童AML的預後分析，來源：Nat Commun

適合中國兒童的AML患者風險分類

根據該研究建立的臨牀相關性，研究團隊改進了歐洲白血病網絡 （European LeukemiaNet, ELN） 遺傳風險分類模型，並提出了SCMC-pAML模型。該模型調整了幾種基因突變的風險分類，例如FUS-ERG、CBFA2T3-GLIS2、NUP98-KDM5A和NUP98-NSD1被歸為高危組（HR），KMT2A重排被歸為中危組（IR）。重要的是，RUNX1-RUNX1T1融合的患者，在之前的模型中與良好的預後相關，根據隨後獲得的突變，包括CSF3R和KIT-E17突變，則可以進一步細分。總的來説，與ELN模型相比，SCMC-pAML模型可識別出更多的HR患者和更少的低風險（LR）患者，以及數量相似的IR患者。雖然兩種模型分類的危險組別顯示患者預後存在顯著差異，但SCMC-pAML模型中LR和IR組表現出更有利的臨牀結果。

圖5. 改進後的中國兒童AML風險分層，來源：Nat Commun

結 語

綜上所述，該研究分析了中國兒童AML隊列中驅動突變的全面基因組圖譜。通過與西方隊列中的驅動突變進行比較，研究團隊描繪了中國兒童AML獨特的突變譜，並揭示了兩組人羣之間的顯著差異，包括驅動突變頻率等，這些均與患者的預後顯著相關。研究團隊推測，與這些基因組特徵相關的遺傳多態性可能是導致羣體間突變頻率不同的原因之一。該研究發現進一步闡明瞭中國兒童AML的複雜性，並強調了在精準醫療時代建立臨牀管理風險分層時考慮種族背景的重要性和必要性。

參考文獻：

1. Liu, T., Rao, J., Hu, W. et al. Distinct genomic landscape of Chinese pediatric acute myeloid leukemia impacts clinical risk classification. Nat Commun 13, 1640 （2022）.

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