抗體作惡被Nature確認，疫苗安全性隱憂浮現，這種疫苗最穩妥_風聞

今年4月份，Nature官網發表了一篇讓COVID-19疫苗安全性隱憂浮現的文章。不過，這並不是説COVID-19疫苗會導致白血病、再生障礙性貧血甚至尖鋭濕疣等聳人聽聞的疾病，而是説：抗體會加重COVID-19感染。

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眾所周知的常識是：接種疫苗後會產生抗體，而且抗體是個好東西，能滅掉病毒，是疫苗起效的最關鍵指標之一。

不過，Nature的這篇文章證明：常識，常有例外認識。

Nature此文在瀏覽器裏自動翻譯成中文，題目是【FcγR介導的單核細胞SARS-CoV-2感染激活炎症】，這個翻譯幾乎是完美的，只有一個英文短語是大多數人不認識的——FcγR，這就是疫苗安全性隱憂的關鍵所在。

Fcγ是指人類最主要的抗體類型——IgG抗體的Fc段；R則是細胞表面與Fc段結合的受體。所以，文題的意思很明確：IgG抗體與其受體的結合機制，會導致單核細胞（一種免疫細胞）感染病毒，進而激活炎症反應，加重了病情。

這個機制，妥妥的就是之前被無數次提到的ADE效應，即抗體依賴的疾病加重機制（Antibody Dependent Enhancement），狼真的來了！

抗體，真的變成了一把雙刃劍！！！

論文作者——美國波士頓兒童醫院的研究團隊，對這種ADE效應進行了紮實的研究，以幾乎無可辯駁的證據，證明了抗體對COVID-19病情的促進作用。

不過，好消息是：這種ADE效應，只在感染者體內被發現了，在接種mRNA疫苗者體內沒有觀察到。

換句話説，感染者產生的抗體和接種疫苗者產生的抗體，其實並不一樣，前者會導致ADE，後者卻不會。

這意味着什麼呢？對於疫苗安全性有何影響？

COVID-19感染者感染的是活病毒，會激發人體產生抗體。活病毒表面和內部，有很多抗體生成位點，其產生的抗體，實際是一個大雜燴。既有能滅活病毒的抗體，也可能有導致ADE的抗體。

COVID-19疫苗從成分來説，分為兩大類：含有完整病毒顆粒的滅活疫苗，只含有病毒S蛋白的組分疫苗，後者的技術路線包括重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、mRNA疫苗。

世界衞生組織的滅活疫苗示意圖

COVID-19滅活疫苗就是死病毒，理論上其抗體位點和活病毒一樣多，所以其刺激人體產生的抗體，很可能接近於活病毒——也是一鍋大雜燴，其中就可能含有導致ADE的抗體。因此，Nautre這篇論文的研究結果，對於COVID-19滅活疫苗安全性來説，肯定不是好消息。

COVID-19組分疫苗，不管何種技術路線，抗體生成位點都只是病毒的S蛋白或RBD蛋白（S蛋白上的一小段）。在世界衞生組織的滅活疫苗示意圖中，微生物表面的小蘑菇就相當於S蛋白。COVID-19病毒靠S蛋白與人體細胞結合，進而感染人體。

組分疫苗只會產生針對S蛋白的抗體，專門阻斷病毒與人體細胞結合，起到保護效果。相比滅活疫苗的抗體大雜燴，組分疫苗的抗體非常專一，其出現ADE效應的可能性要小於滅活疫苗，理論上更安全。Nature論文裏確認，基於S蛋白的mRNA疫苗產生的抗體，確實沒有觀察到ADE效應。

然而，兩種mRNA疫苗接種後大約有1/2的人會有各種不適，另外還有極少數人會出現罕見的不良反應——心肌炎，發生率約為2/10萬。

輝瑞的mRNA疫苗

阿斯利康和強生的腺病毒載體疫苗，接種後約1/3的人會有不適，另外也有罕見的不良反應——深靜脈血栓，發生率在1/萬～1/100萬，中國和俄羅斯的腺病毒載體疫苗目前沒有此類事件報告。

阿斯利康的腺病毒載體疫苗

現在，要對4種COVID-19疫苗的安全性排序，滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗和mRNA疫苗，你會怎麼排？

陶醫生認為，雖然我們在不斷髮現COVID-19疫苗的罕見不良反應和潛在安全性問題，但目前為止還沒有還沒有哪一款疫苗因為安全性問題而退市，所以不應該因為恐慌而拒絕接種COVID-19疫苗。

如果按我的個人理解排序，那麼疫苗安全性從高到低依次是：重組蛋白疫苗＞滅活疫苗＞mRNA疫苗＞腺病毒載體疫苗。

對於已經接種了2～3劑滅活疫苗的大多數中國人（也包括陶醫生本人和家人），也沒必要恐慌，因為實踐是檢驗真理的唯一標準。

滅活疫苗全球接種超過30億劑，其ADE效應的可能性雖然因Nature論文而變大了，但目前為止還沒有被確認的案例報告。ADE效應必須是接種疫苗後疊加感染才有可能出現，由於中國的嚴格清零政策，自然感染規模不大，所以也沒必要過於擔心。

陶醫生的滅活疫苗接種記錄

從安全性、預防效果和技術成熟度三方面考慮，重組蛋白疫苗很可能成為第二代COVID-19疫苗的最佳選擇。

重組蛋白疫苗技術以乙肝疫苗為代表，已經有30年的使用歷史。乙肝疫苗給新生兒接種，其安全性久經考驗，可以説是最安全的疫苗，沒有之一。乙肝疫苗的效果也極佳，中國通過給新生兒免費接種乙肝疫苗，有效阻斷母嬰傳播，將兒童乙肝攜帶率降至1%以下，成功摘掉了“乙肝大國”的帽子。

戊肝疫苗、宮頸癌疫苗也都是很成熟的重組蛋白疫苗，流感疫苗也開始採用該技術。基於重組蛋白和新型佐劑的帶狀皰疹疫苗，更是幹翻了基於活病毒的老一代帶狀皰疹疫苗。

就COVID-19疫苗來説，重組蛋白疫苗正在後浪推前浪：

2021年3月，我國基於RBD蛋白的重組蛋白疫苗——智飛龍科馬的智克威得，獲批緊急使用，成為全球首個大規模應用的重組蛋白疫苗。同時，中國還有三葉草生物、國藥中生、神州細胞等同時在研發重組蛋白疫苗。

2021年12月20日，美國Novavax的新型佐劑重組蛋白疫苗Nuvaxovid，成為第一個納入世界衞生組織緊急使用清單的重組蛋白疫苗，此前該疫苗已在多個國家獲批緊急使用；2022年6月上旬，該疫苗最終獲得了美國FDA批准，用於18歲以上人羣接種。

2021年12月底，國藥中生第二代廣譜重組蛋白疫苗在阿聯酋獲批緊急使用，該疫苗針對多種變異毒株具有廣譜保護效力，將作為加強針用於已接種兩劑滅活疫苗的人羣。

重組蛋白疫苗還有一個優勢，容易做成針對多個病毒型別的多價疫苗，比如宮頸癌2價/4價/9價疫苗。神州細胞在這方面的研究比較領先，目前已經開發出2價和4價COVID-19重組蛋白疫苗。

在針對2價疫苗（Alpha毒株+Beta毒株）的研究中，神州細胞發現2價疫苗並不是Alpha疫苗與Beta疫苗的簡單疊加，而是有促進和廣譜的效果。

數據表明，二價疫苗針對14種主要COVID-19變異株的中和抗體，比單價疫苗高2~21倍。充分展示了二價疫苗的高效和廣譜性優勢。詳見：重組蛋白多價疫苗嶄露頭角：廣譜優勢盡顯一文。

最近，神州細胞再接再厲。其4價重組蛋白疫苗將在約旦開展Ⅱ期臨牀試驗，驗證其作為mRNA疫苗的加強針，與mRNA疫苗加強相比，針對Delta毒株和Omicron毒株是否同等有效。

就兩年來的疫情發展和疫苗使用經驗，陶醫生認為：

1 滅活疫苗效果差強人意且有潛在的ADE效應，應該會逐漸退出歷史舞台；

2 注射劑型腺病毒載體疫苗和mRNA疫苗由於不良反應偏多，其使用可能會受到限制；

3 重組蛋白疫苗因為在效果、安全性和成本方面最平衡，可能獲得越來越廣泛的使用。