線粒體起源之謎：真核細胞的能量工廠，究竟是如何建成的？_風聞

關於線粒體的起源，科學家提出了兩種不同的假説——內共生起源和非共生起源。顧名思義，內共生是真核細胞的祖先和它吞噬掉的原始細菌一起共生演化。相較於非共生起源，佐證內共生起源的結果更多一些。但是，在內共生起源本身也存在爭議。真核細胞的祖先要吞噬細菌需要大量的能量，而此時產生能量的線粒體還沒有演化出來。這就成了一個先有雞還是先有蛋的問題：究竟是吞噬在先，還是先有線粒體？

撰文 | 南枝

我們在中學時代的生物課程裏便會瞭解到線粒體（mitochondrion），它是一種普遍存在於真核細胞中的細胞器（也有很少幾種真核細胞沒有線粒體，如賈第蟲屬、毛滴蟲屬等寄生蟲）。因為它是細胞進行有氧呼吸的主要場所，是細胞中的能量製造工廠，所以我們也把它叫作細胞的“動力工廠”。

電子顯微鏡下的線粒體（基質被染色） 丨圖片來源：news.mit.edu

真核細胞中的線粒體從何而來，關係着真核生物的起源，是生物進化研究中的重要課題。

有關線粒體的起源，如今有兩種假説，一種是內共生起源（endosymbiont hypothesis），另一種是非共生起源。這兩種假説，分別能解釋一些線粒體的情況，因此一直以來各有支持者。

線粒體的發現

1850年，瑞士-德國生物學家、解剖學家寇裏克（Rudolph Kolliker）在實驗中觀察到了線粒體，並對線粒體進行了分離研究，描述了線粒體的形狀和大小，但他當時並不清楚它的功能和內部結構，因此也未對它進行命名。

瑞士-德國生物學家、解剖學家寇裏克（Rudolph Kolliker，1817-1905）是顯微解剖學的奠基人，也被認為是現代胚胎學創始人。丨圖片來源：wiki

到19世紀80年代，隨着顯微技術的發展，顯微鏡放大倍數大幅度提高，德國病理學家及組織學家理查德·阿爾特曼（Richard Altmann）在使用高倍顯微鏡研究細胞的亞顯微結構時，在需能細胞（例如肌肉細胞）裏發現了大量顆粒。他在1886年發明了鑑別這些顆粒的染色方法，並在顯微鏡下清楚看到了它們在細胞中的分佈，他猜測這些顆粒不是細胞自身組成部分，而是與細胞共生的細菌，因此將這些顆粒命名為“原生粒”（Bioblast）。

1897年，德國生物學家卡爾·本達（Carle Benda）發現原生粒數量眾多，且形狀有時為線性有時為顆粒，於是將原生粒命名為線粒體（Mitochondrion）。之後，科學界就一直使用線粒體作為這種顆粒的正式名稱。

後來對線粒體功能的研究中，科學家發現線粒體是細胞中發生三羧酸循環、電子傳遞、氧化磷酸化的場所，從而確定線粒體是真核生物細胞進行能量轉換的部位。

線粒體從何而來？

內共生起源假説

理查德·阿爾特曼在觀察到線粒體時，就提出細胞中的這種結構和細菌類似，是共生於細胞中，能夠獨立自主生活的有機體，但當時並沒有實質的證據來證明這一點。20世紀20年代，美國生物學家伊萬·沃林（Ivan E. Wallin）提出線粒體起源於內共生的假説，即線粒體是由被細胞吞入的細菌演化而來，但當時科學界並不認可他的這一假説。

直到20世紀70年代，美國生物學家琳恩·瑪格麗絲（Lynn Margulis）提出了較為完善的內共生學説——原始真核生物在某些情況下吞入革蘭氏陰性好氧細菌，這些好氧細菌在與原始真核生物共存的情況下逐步演化，互相適應，達成互利共生的關係，逐漸形成了線粒體。這個共生體系中，寄主（好氧細菌）從宿主（原始真核細胞）處獲得營養，而宿主則可利用寄主產生的能量，這樣增加了這個共生體的競爭力。這一假説，獲得了科學界的大力支持，並在之後有很多證據來證明該假説的科學性。

第一，線粒體具有獨立的遺傳物質——線粒體DNA和RNA，該遺傳物質和真核生物細胞核的遺傳物質存在差異，而與細菌的更加相似。

第二，細胞在進行自身繁殖時，線粒體也同時進行增殖、分配，具有獨立性和連續性，它的分裂增殖是通過縊裂完成，和細菌類似。

第三，線粒體本身具有獨立完整的蛋白質合成系統，且這個合成系統的多數特徵都與細菌蛋白質合成系統相似，和真核細胞蛋白質合成系統具有差異。

第四，線粒體具有內膜、外膜；內膜與細菌質膜相似，外膜則與真核細胞內膜相似。生物學家猜測，在共生體系形成過程中，宿主吞噬寄生的好氧細菌時，宿主的內膜包裹了寄主而形成了線粒體的外膜。

第五，假説指出在進化過程中，好氧細菌原有的遺傳信息大部分已轉移合併到寄主細胞中。近期研究發現，真核細胞的細胞核中存在呼吸細菌或藍細菌的遺傳信息，印證了假説的觀點。

第六，線粒體的遺傳密碼與變形菌門細菌的遺傳密碼更為相似，被認為線粒體來自於α-變形菌（α-Protobacteria）。

第七，現存生命有機體中依然存在類似共生現象，例如草履蟲吞噬藍藻形成共生體。

內共生起源也存在一些無法解釋的問題。被吞噬的好氧細菌擁有氧化代謝途徑，顯然在生存競爭中，這項能力令其比吞噬它的宿主具有更大優勢。那為什麼這種好氧細菌反而處在下方，既被吞噬作為寄主，還把自己的遺傳物質轉移到了宿主細胞中，這不符合進化規律。此外，內共生起源假説不能解釋細胞核這個細胞的控制中心是如何起源的。

非共生起源假説

內共生起源的假説出現後，支持非共生起源假説的反對派也隨之出現了。非共生假説猜想，真核細胞來源於一種好氧細菌，這種細菌在進化過程中，某些具有呼吸作用的細胞膜逐步內陷，包裹住部分遺傳物質，形成了既有獨立遺傳物質又有呼吸功能和膜結構的線粒體。

非共生起源假説也有一些證據。例如，現在某些原始好氧細菌中具有擬線粒體結構，這種結構便是由細胞質膜內陷摺疊形成，具有呼吸功能；原核細胞中具有呼吸功能的結構可以看成如今線粒體的雛形，因此推測線粒體是進化而來而不是吞噬共生而成；真核細胞核膜和線粒體膜具有連續性，説明線粒體可能起源於細胞自身內膜系統的內陷，而不是來自於共生細菌。

內共生起源假説中的爭論

儘管內共生起源假説有一些無法解釋的問題，但相較於非內共生起源，該假説提供了更多的證據，因此它成為線粒體起源的最主流學説。

在內共生起源假説之中，根據線粒體內共生髮生的時間不同，產生了兩個流派。

一派提出的假説叫晚期線粒體模型（“Mito-late” models），他們認為宿主 吞噬好氧的α-變形菌（如今已有很多證據證明線粒體是由它演化而來）前，已先通過不同途徑形成了細胞核，已具有真核細胞的特徵（已有細胞核、動態細胞骨架、內膜系統），具有原始吞噬功能。也就是説，線粒體祖先（α-變形菌）進入宿主（原始真核細胞）的時間是較晚的。

另一派提出的假説叫早期線粒體模型（“Mito-early” models），他們認為宿主（原核細胞）先與好氧的α-變形菌內共生形成了帶有線粒體的原核細胞，在擁有這個動力工廠後，再演化出了細胞核、內膜系統等真核生物特徵。

透射電子顯微鏡下昆蟲細胞內的沃爾巴克氏體（Wolbachia），屬於α-變形菌（Alphaproteobacteria）綱。丨圖片來源：wiki

這兩派的爭論點集中在線粒體祖先（α-變形菌）進入宿主的時間點上，為什麼這個時間點這麼重要？

因為這個進入真核細胞祖先的線粒體祖先，到底是怎麼進入的，是一個極重要的討論點。有些科學家認為是通過吞噬作用進入，另一些科學家則認為是細胞擁有了線粒體後，細胞才有了吞噬作用。於是，問題又轉到吞噬作用上了。

吞噬作用是某些細胞以變形運動方式吞食微生物或細小物體的作用。這看似很簡單的過程，其實需要大量能量，還需要細胞有動態的細胞骨架和膜運輸能力。

如果細胞吞噬細菌需要大量能量，要是沒有線粒體這個能量工廠為其供能，它根本無法將線粒體的祖先吞噬。可是，這時線粒體祖先還沒被吞噬，線粒體又如何成為細胞的能量工廠？如此一來，就像進入了一個時間漩渦，到底先有雞還是先有蛋？即到底先有線粒體，還是先有吞噬作用？

若是先有吞噬作用，那真核細胞的祖先在吞噬線粒體的祖先時，便已經進化到一定程度了，線粒體的到來不過是在真核細胞的進化上錦上添花而已，這就是晚期線粒體假説。但是，如果是先有線粒體，線粒體為真核細胞祖先提供大量能量，因為有這個能量工廠，真核細胞祖先被它推動進化，形成了之後的真核細胞，那線粒體對真核細胞的進化則是雪中送炭，這就是早期線粒體假説。

線粒體內共生的早期、晚期模型之爭，至今並無定論，兩個學派各有證據，提出不少假説。

線粒體內共生晚期模型（A）和早期模型（B）丨圖片來源：Martin, William F., et al. The physiology of phagocytosis in the context of mitochondrial origin. Microbiology and Molecular Biology Reviews 81.3 (2017): e00008-17.

例如，1998年比爾·馬丁（Bill Martin）和米克洛什·米勒（Miklos Muller）[1]提出了“氫假説（Hydrogen Hypothesis）”——一個需氫產甲烷的古細菌作為宿主與一個產氫的α-變形菌融合，二者互相依賴形成穩定共生關係。這個模型説明線粒體祖先內共生後，因擁有產生大量能量的線粒體，觸發了真核生物的發生，表明先有線粒體才有真核細胞與吞噬作用。這個假説是最有名的早期線粒體模型。但是，對該假説提出質疑的科學家認為，該模型中產生甲烷的過程非常複雜，需要大量輔酶，而在如今的真核生物中並沒有發現這些輔酶。

晚期線粒體假説，則有安東尼·普爾（Anthony M. Poole）和娜佳·紐曼（Nadja Neumann）在2011年[2]、喬安·馬丁（Joran Martijn）和泰斯·艾特瑪（Thijs J.G. Ettema）[3]在2013年提出的吞噬古生菌模型（phagocytosing archaeon model，PhAT）；洛佩斯·加西亞（Lopez Garcia）等人[4]在2006年提出的共生假説，以及皮蒂斯·亞歷山德羅斯（Pittis Alexandros）等人[5]在2016年提出的內共生模型。在這些模型裏，他們都認為線粒體形成較晚，特別是吞噬古生菌模型，認為吞噬機制是線粒體祖先和真核細胞祖先融合的先決條件。

總體來説，如今早期線粒體假説更為流行。

尋找新證據

今年2月，Molecular Biology and Evolution上刊登的一篇論文[6]通過實驗又為晚期線粒體假説增加了一個證據。

這篇論文是由瑞典烏普薩拉大學的進化微生物學家萊昂內爾·蓋伊（Lionel Guy）團隊發表，他們對軍團菌目（Legionellales）的細菌進行了測序，這些細菌是胞內寄生菌，可以在真核細胞內生長。通過對35個軍團菌類的基因組分析，他們構建了軍團菌的進化歷史及其與早期宿主的關係。蓋伊的團隊通過生物標誌物奧克酮（Okenone）來進行追溯，推斷第一個適應宿主的軍團菌祖先存在於18.9億年前。也就是説，在18.9億年這個時間節點時，軍團菌的祖先便已經感染了真核生物的祖先，這種感染是通過吞噬作用進行的，也就可以從側面證明此時已有吞噬機制。而目前許多研究認為，含有線粒體的細胞首次出現是在近15億年前，這晚於吞噬機制存在的時間。這樣看來，線粒體的出現便是在真核細胞祖先具有吞噬作用之後——先有吞噬，後有線粒體，為晚期線粒體假説提供了證據。

軍團菌（綠色）通過吞噬作用進入真核宿主細胞丨圖片來源：Science Source

但是，又有科學家證明線粒體內共生很早，認為是在12.1億-20.53億年間，更甚者認為是在20億-24億年之間。如果線粒體內共生的時間這麼早的話，那使用蓋伊教授他們的證據就不能證明吞噬作用早於線粒體的形成了。

線粒體內共生的早期、晚期爭論依然無法定論。關於線粒體的起源裏還有很多複雜的細節有待研究和解釋，但無論結論如何，事實都證明了真核細胞祖先和線粒體祖先結合產生的巨大生存競爭優勢。這強大的競爭力和不斷進化，形成了我們如今的多姿多彩的世界，包括這個世界裏的我們。

主要參考文獻

[1] Martin W, Müller M. 1998. The hydrogen hypothesis for the first eukaryote. Nature 392(6671):37–41.

[2] Poole AM, Neumann N. 2011. Reconciling an archaeal origin of eukaryotes with engulfment: a biologically plausible update of the Eocyte hypothesis. Res Microbiol. 162(1):71–76.

[3] Martijn J, Ettema TJ. 2013. From archaeon to eukaryote: the evolutionary dark ages of the eukaryotic cell. Biochem Soc Trans. 41(1):451–457.

[4] Lopez-Garcia P, Moreira D. 2006. Selective forces for the origin of the eukaryotic nucleus. Bioessays 28(5):525–533.

[5] Pittis AA, Gabaldón T. 2016. Late acquisition of mitochondria by a host with chimaeric prokaryotic ancestry. Nature 531(7592):101–104.

[6] Hugoson E, Guliaev A, Ammunét T, Guy L. Host Adaptation in Legionellales Is 1.9 Ga, Coincident with Eukaryogenesis [J]. Mol Biol Evol. 2022, 39(3):msac037.

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