當今疫情的“卧龍鳳雛”：新冠還沒完猴痘也入席了，同時遭遇靈魂砍價的醫保_風聞

痘病毒家族死而不僵，人類該如何應對？

文 | 李昀

編輯 | 小材

正文共計：4823字

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猴痘會成為下一個全球疫情嗎？

發熱、痠痛、皮疹——這種症狀序列對於這個世界的年輕人而言已經十分陌生了；然而，在歷史上，這相當於收到了一封意思明確的的死亡掛號信，落款人正是天花病毒——和猴痘同科同屬、症狀類似。

新中國成立伊始，全國天花病例有4萬多人。1950年，周恩來署名發佈了《政務院關於發動秋季種痘運動的指示》，要求全國各地普種牛痘，以達“全國範圍內基本的消滅天花”之目的。全國上下自此發起了一波人人種痘的熱潮。

十年時間，全國五億人口一共被髮放了十三億劑疫苗，1961年後中國境內再也沒出現過天花病人，比全世界消滅天花病毒的節點提前了十幾年。

1977年10月26日，曾經讓伊麗莎白一世、四位清朝皇帝、以及斯大林染病的天花病毒，隨着最後一位病人——索馬里炊事員阿里·馬奧·馬丁走出醫院，消失在了地球上。

天花成為歷史鬼魂後，猴痘會是痘病毒家族的恐怖繼承人麼？

自今年5月13日到6月10日，來自28個非猴痘病毒流行國家的1285個猴痘病例被確診。而在非洲的流行國家，過去六個月已經報告了大約1408例疑似病例和44例確診病例，其中60人死亡。

截至目前，不管是各國政府、研究人員以及WHO發言人，都並不認為猴痘病毒具有匹敵新冠的威脅力——**它的傳染性要低得多，繁殖數（從一名感染者身上感染病毒的平均人數）介於1 到2之間。**相比之下，新冠的奧密克戎變體的繁殖數高於7。

6月10日，國家衞健委制定並頒發了《猴痘診療指南（2022年版）》，提前對可能出現的猴痘病例提出診斷和治療建議。

猴痘病毒的罕見流行，也隨之撬起資本的一角。在坐了多年冷板凳之後，痘病毒相關藥企終於獲得高光機會。疫苗對天花和猴痘均有效果的丹麥公司Bavarian Nordic，在五月份獲得了來自美國的1.19億美元訂單，在未來總訂單量將達到約1300萬劑。

接種牛痘宣傳畫

在這篇文章中，立方知造局將詳細解釋猴痘病毒無法成為全球疫情的原因，也希望藉此機會，向讀者介紹沉寂多年的痘病毒產業和市場。

同時，你也將看到以下內容：

猴痘到底有沒有解藥？人類通過哪些手段在病毒面前豎起護盾？

猴痘和天花相似？在天花疫苗被封存的當下，各國有什麼自救方法？

治療猴痘的藥物目前只有美國有，而中國沒有，可能的原因是什麼？

**01.**猴痘病毒是怎麼產生的？怎麼傳播的？症狀如何？

1958年，一種痘病毒首次在猴子身上發現——猴痘。猴痘病毒屬於痘病毒科正痘病毒屬。

這種病毒最早從動物傳播給人類的，主要發生在中非、西非和熱帶雨林周邊。過去，非洲村莊的人們常常在狩獵時從動物身上感染猴痘。

猴痘病毒主要有兩種分支：

西非進化枝，病死率1%；

剛果盆地（中非）進化枝，病死率10%。

圖源：Pixabay

隨着近幾十年來地域交通越來越通暢，猴痘也有着從野外地區向城市地區擴散的趨勢，傳染直徑也不再限於非洲。最近二十年，亞洲、北美、歐洲都因為染疫動物的進口或者傳染區旅行者的入關，而出現過猴痘病例。

猴痘病毒的動物宿主包括一系列齧齒動物和非人類靈長類動物。然而，通過皮膚接觸和接觸感染病毒的物體，這種病毒也可以在人與人之間傳播。

感染猴痘初期症狀包括髮熱、寒戰、出汗、頭痛、肌肉痠痛、淋巴結腫大等，之後可發展為面部和身體大範圍皮疹。

雖然症狀可怕，但幸運的一點是：目前的醫學觀察顯示，人們只有在出現症狀時才具有感染性。**一般只有在出現皮疹後，破裂分泌的液體才會將病毒傳染給他人，**這使得患者更容易被發現進而對其採取隔離措施。

**02.**猴痘病毒有和天花病毒有什麼不同？

猴痘和天花是同科同屬的病毒。

痘病毒——顧名思義，都會在感染人和動物後常引起局部或全身的皮膚化膿。它也是哺乳動物中病毒粒最大、最複雜的一類DNA病毒。所有病毒都要躲避宿主RNA感應器的追捕，而痘病毒尤為狡猾——在進化過程中，它保留的F17蛋白能有效阻斷抗病毒反應，從而騙過宿主的免疫系統。

80年代，天花被全面根除後，基本所有國家都已經停止接種天花疫苗。1981年，中國原衞生部發布通知，決定取消全國範圍內接種牛痘。 於是，猴痘成了同科屬中的老大——它是目前人類已知最嚴重的仍在傳播的痘病毒。

天花病毒曾經摧殘全人類，但它只對人類有病原性。但其他的痘病毒如駱駝痘、猴痘、羊痘、牛痘等，都是人畜共患病。

這是什麼意思呢？

解釋一下就是，徹底消滅天花相對而言容易，因為人類是唯一宿主，控制了人類間的傳播途徑就能遏止天花病毒的流傳；而猴痘病毒的宿主物種更多——尤其是繁殖力極強的齧齒動物，這明顯超出了人類的控制能力。

猴痘病毒體 圖源：搜狐科技

**03.**猴痘會成為和新冠一樣的全球疫情麼？

不管是政府還是專家，目前釋放的答案都是：不會。

上文提到，人們只有在出現猴痘症狀時才具有感染性。因此，對感染者的監測和追蹤，以及對密接者的篩查，都比新冠防控相對輕鬆。

另一個原因是：一般而言，猴痘從感染到出現症狀的過程長達12天左右，即使接觸了病毒，感染者有至少5天的窗口期可以用來治療，阻止症狀的發生。

這種方法稱為暴露後預防，是指在暴露於某種病毒後在一定時間內進行預防性治療。我們熟悉的狂犬病疫苗使用的就是這種方法。

大家不太熟悉但同樣重要的另一個例子，就是艾滋病阻斷藥：在接觸到艾滋病病毒後，如果在72小時內使用治療藥物，可使感染艾滋病毒的危險降低80%以上。

AIDS阻斷藥拉替拉韋  圖源：搜狐科技

可以看出，暴露後預防只適合潛伏時間比較長的疾病。

但這種方法無法針對新冠患者，因為冠狀病毒可以在暴露後幾天後開始破壞身體。

同時，猴痘病毒的感染條件和新冠根本不是一個級別——

猴痘需要密切接觸液體分泌物，即使是以飛沫為介質，也需要長時間的面對面接觸；

新冠的感染條件更低。因為載體氣溶膠能懸浮在空氣中或漂浮至1米以外，因此病毒的傳播距離更遠。

**04.**目前仍在活躍的痘病毒還有哪些？

痘病毒科的家族龐大，有41個成員，受害者包含了大部分的哺乳動物和禽類。一半左右的成員可以感染人類，但致命的很少。

比如由羊痘病毒導致的傳染性膿皰性皮炎。中東地區常見羊痘病毒的手部感染——主要由大規模人工宰殺牲畜引起。

羊痘的傳染僅限於在牧區或者屠宰場工作的人員，我國的病例集中在西北牧區。症狀體現為出血性水皰或膿皰，一般都可以自愈。如果繼續感染，治療手段基本是使用抗生素或手術移除病灶。

羊痘一般感染部位都在手上 圖源：NHS

但是，最近幾年人工痘病毒的出現，正引起各個國家警惕。

2017年7月，在加拿大阿爾伯塔大學的實驗室裏，一個科學家團隊將DNA片段拼接在一起，從而形成了馬痘病毒的人工合成版本。這也是人類歷史上首次合成正痘病毒。

令人擔憂的是，該研究的經費只有10萬美元，耗時僅6個月，所用DNA原料均可通過網購獲得——可想而至，技術一旦被公佈，馬痘病毒可以用極低的成本被製造出來。如果用作非法用途，可能會造成天花再現的巨大災難。

這項技術成果最後還是被髮表了——在遭到了主流頂刊的拒載後，馬痘的合成方法出現在一家開放期刊上。

針對這一波的猴痘傳播，人類不滿足於天花疫苗，一些針對猴痘病毒的疫苗目前正處於早期開發階段，而研究主要依賴的正是馬痘病毒和相關疫苗。

05. 目前已知針對猴痘的防治方法有哪些？

目前市面上還沒有針對猴痘的治療方法，但各國可以通過預防感染來控制爆發。

天花疫苗被證明在預防猴痘方面有85%的有效性。痘病毒系列裏的防治方法可以互為通用，這跟牛痘病毒用作天花疫苗是一個道理。

所以，當我們在談論怎樣防治猴痘的時候，主要關注的是天花疫苗和藥物的儲備。

針對這個問題，不同國家的情況都不一樣。

美國防治天花的手段主要是疫苗和抗病毒藥物。FDA(美國食品藥品監督管理局）選擇的疫苗有兩種：

ACAM2000 的資歷較老，但可能導致嚴重的副作用，主要是心臟問題。——最關鍵的是，作為前朝元老，ACAM2000隨着天花的滅絕已經被儲存了幾十年，可能已經失去了效力。

由丹麥公司Bavarian Nordic製造的第二種疫苗Jynneos在2019年獲得FDA的批准。它比早期的疫苗更安全，但供應更加有限。美國聯邦衞生官員表示，目前美國大約有1,000劑Jynneos可供緊急使用。隨着近期猴痘危機的出現，疫苗的交付量正在大幅增加。

ACAM2000

Jynneos

**在抗病毒方面，FDA批准的治療天花葯物也是兩種：**老藥物替考韋馬特（Tecovirimat）和新藥物布林西多福韋（Brincidofovir），它們可以減慢病毒的傳播速度，併為免疫系統爭取治療時間。

而對於免疫功能低下的人羣，並不能安全服用這兩種藥物，**因此必須接受一種稱為牛痘免疫球蛋白的免疫療法，**但這種療法的供應量極其有限。

世界衞生組織目前保留了大約240萬劑用於根除天花的疫苗，並在五個捐助國儲存了另外 3100萬劑疫苗——一旦疫情不幸蔓延，這些疫苗還可以分發給有需要的國家。

**06.**為什麼美國一直 沒有停止對於天花葯物的研發？布林西多福韋是怎樣被研發成天花治療藥物的？

在美國，軍方繼續實施天花疫苗接種計劃直到1991年，以預防生物恐怖襲擊。拜登政府的高級顧問解釋説，在2001年發生炭疽襲擊事件後，關於天花疫苗持久性的問題越來越多。

從2001年9月18日開始，有人把含有炭疽桿菌的信件寄給美國數個新聞媒體辦公室以及兩名民主黨參議員。事件最終導致五人死亡，17人被感染。2002 年12月，美國政府宣佈將抗擊生化武器納入國家戰略。

目前，CDC（美國疾病控制與預防中心）建議每三年組織一次天花疫苗接種，但僅限於“有職業暴露風險的人”。

除了防恐需要以外，美國對天花葯物的研發動力，也在一定程度上來自於抗病毒藥物的市場。

就在去年6月，FDA 批准了抗病毒藥物布林西多福韋（Brincidofovir），用以治療天花，該藥也成為了人類歷史上第二款獲批的天花葯物。

有意思的是，布林西多福韋並不是一種專為天花誕生的藥物。

布林西多福韋

布林西多福韋脱胎於抗病毒藥物西多福韋（Cidofovir）。早在1996年，西多福韋就被批准治療鉅細胞病毒引起的視網膜炎，之後也被用來治療腺病毒或皰疹病毒。

但是，西多福韋的腎毒性一直是個難題，因此在腎毒性上表現良好的布林西多福韋被安排進研發計劃中。當它還是一款試驗性新藥時，治療目標主要是腺病毒感染。2014年，研究團隊還曾遠赴西非，嘗試尋找布林西多福韋治療埃博拉病毒的可能。

一年後，由於西非感染埃博拉病毒的人數急劇下降，布林西多福韋在當地的臨牀試驗不告而終。腺病毒和鉅細胞病毒的後續實驗也不順利，布林西多福韋不僅抑制效果微弱，甚至被發現具有肝毒性和胃腸道毒性。

峯迴路轉的是，美國生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）正好看重了布林西多福韋對於痘病毒的阻斷效果，這才有了後面的故事。

布林西多福韋研發公司Chimerix的CEO，Chimerix對自己的定位是一家“開發新型抗病毒藥物以解決未滿足的醫療需求的生物製藥公司”

沒有藥物公司不斷碰壁不斷嘗試的抗病毒藥物研發，就不會有這款誤打誤撞的天花新藥。

美國是抗病毒創新藥的主要市場，在目前的97種藥物中，有60種藥物在美國獲批。其次是歐盟和日本，目前批准的均有46種，中國批准了41種。

07. 中國有哪些天花疫苗產品？

説完了美國，我們來説説中國的情況。

不同國家使用的天花疫苗並不一樣，比如有NYCBH株，安卡拉株和天壇株等等。我國當年廣泛使用的是天壇株。

九十年前，西北軍士兵因天花住院至北平傳染病醫院，當時的專家取病人的帶膿痘痂接種到猴皮膚，出痘後轉接另一隻猴，再將痘漿轉接到兔、牛犢後，得到了病毒生產株，並命名為天壇株。

七七事變後，毒株從北京輾轉至湖南，貴州等地。由於在四川轉運時需要保持低温，保存人員只能將痘瘡保存在井下來維持低温，直至抗戰勝利天壇株才回到北京。

天壇株研發者：齊長慶

天壇株疫苗的免疫效果和副反應上，比當時從蘇聯引進的要好很多，這隻火種也因此成為了中國1961年全面消滅天花的功臣。

天壇株疫苗的所有權屬於天壇生物，這也是我國唯一一家擁有天花疫苗產品的公司。2017年，公司在重組將所有權剝離給國藥集團中國生物。目前，毒株和疫苗均處於封存狀態，以備不時之需。

08. 我國針對猴痘病毒的產品還有哪些？猴痘病毒最快能在8分鐘檢測出，為什麼會比新冠檢測快更多？

針對目前的猴痘病毒，我國擁有的醫療產品儲備主要集中在檢測試劑類。目前我國已至少有14家企業檢測試劑盒產品獲得歐盟CE認證，相關公司有之江生物、聖湘生物、達安基因、碩世生物等。

**和新冠病毒一樣，猴痘核酸檢測採用的也是熒光PCR法，但是難度要更低。**首先，因為猴痘病毒作為DNA病毒，DNA的體外穩定性高於RNA病毒，試劑盒的反應體系要求可能會低一些；其次，DNA病毒突變相比新冠病毒更少，檢測需要覆蓋的亞型也就更少。

猴痘檢測還具有高效的特點。聖湘生物的試劑在POCT儀器上最快8分鐘可檢出，常規PCR儀器上可實現30分鐘內完成96個樣本檢測。而華大基因的試劑盒，也可以在40分鐘內得到檢測結果。

部分國產猴痘核酸試劑盒

為什麼中國在猴痘病毒檢測上，可以做到這樣充足的儲備呢？這裏有兩個原因：

1. 猴痘病毒並不是一個新病毒，在中國檢測技術的平台建立初期，就對猴痘病毒有了認知，檢測試劑設計起來相對容易。

2. PCR是目前中國應用最成熟、市場份額最大的技術平台，可佔到國內分子診斷規模中的40%。可以説，新冠疫情的暴發，磨練出了PCR診斷技術在敏感度和準確性上的提升，同時又給了它成為黃金賽道的機會。2020年我國PCR試劑市場規模同比增長134.0%，達到110億元。

**09.**尾聲

猴痘病毒故事的背面，是一個沒有太多存在感的醫藥行業——孤兒藥。

患有脊髓性肌萎縮症（SMA）的毛毛，是那個人羣中萬分之一的不幸兒。除了不能行走、難以進食、常備呼吸機以外，治療使用的孤兒藥諾西那生鈉注射液堪稱天價，單支價格需要70萬元。

一滴藥，從穿刺點進入患者脊髓，只需要幾秒鐘；但它價值7000塊錢，一線城市的普通人需要工作一個月才能掙回來。

去年年末，諾西那生鈉注射液在經過醫保談判後，從單支70萬餘元降至3萬餘元，“靈魂砍價”上了熱搜。醫保帶來的用藥數量的擴展，無疑對更多藥企研發孤兒藥具有促進作用。

諾西那生鈉注射液醫保談判畫面

替考韋馬特在2010年被FDA授予治療痘病毒感染的孤兒藥資格。2018年，抗天花新藥布林西多福韋也得到了該項資格。

孤兒藥涉及所有利潤低、使用人數少的藥物，其中包括單一用途藥物（用藥人羣有限）、用於治療第三世界國家流行病的藥物（援助性質高於商業價值）等等。

在此引用一句英國醫生喬納森•赫金森的話：“罕見往往是最有價值的……它們與常見的疾病休慼與共；而我們所有人的責任就是要竭盡所能地去認識它們，並努力加深對它們的瞭解。”

雖然猴痘並不經常侵襲人類世界，但這種罕見病之下藴藏的抗DNA病毒藥物前景廣闊。

除了大名鼎鼎的乙肝病毒以外，還有全球超過90%人口感染的EB病毒。人體一旦遭受感染，這種病毒就會終生潛伏在鼻咽部位，一定幾率引發鼻咽癌或淋巴癌——而人類目前對此束手無策。

即使天花滅絕而猴痘也很難成為下一個大流行，我們依然要肯定與這兩種病毒相關的研發價值：對它們的繼續探索，將幫助人類揭開那些休慼相關的疾病網絡中更隱秘的角落。

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