曾被當作“毒藥”撤出市場,現在又被撈回來了_風聞
医学界-医学界官方账号-为你提供可靠、有价值的内容是我们的存在方式。2022-06-19 22:01
老藥新生的又一特例
撰文 | 方婧玉
來源 | “醫學界”公眾號
在現代醫學中,“老藥新生”的故事並不算少見。例如“明星”抗血栓藥物阿司匹林,百餘年來還肩負着“解熱鎮痛”之效。對急性白血病卓有成效的維A酸,最初是以痤瘡新藥的形象問世的。
在這些“老藥新生”的故事中,醫學家的研究起點基本都是一些臨牀經驗豐富、有效性和安全性皆有可靠證據的藥物。
這就是醫學研究的慣例。對一款在臨牀上已被證明有害無益,甚至產生過藥害事故的藥物,罕有人能鼓起勇氣,為其“正名”。
但也有“例外”。
2020年6月,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准芬氟拉明(Fenfluramine)用於治療罕見病Dravet綜合徵。
此前,芬氟拉明曾因可能誘發心臟瓣膜疾病,在1997年9月被FDA要求撤出市場。FDA這次把它“撈”回來,也標誌着芬氟拉明在歷經數十年坎坷後,迎來新的開始。
減肥市場的“無名小卒”
自古以來,人們對“瘦”的追求從未停止過。一方面,大多數文化的審美觀都認為“瘦即是美”,另一方面,肥胖和諸多身體疾病相關聯。
到20世紀50年代,一款減肥藥的“橫空出世”讓人們認識到:變瘦可能並不難。
1947年,美國醫生亨利·雷(Henry M.Ray)開始使用興奮劑苯丙胺(amphetamine,又稱“安非他命”)和右苯丙胺(Dextroamphetamine),治療肥胖症。
肥胖者在配合飲食控制和運動的前提下,僅用藥90天,就實現體重降低約14%。這一成果迅速轟動醫學界。當時,苯丙胺還是一種可以輕易獲得的處方藥物。如果通過服用苯丙胺就能獲得可觀的體重減輕,無疑會對肥胖症治療產生翻天覆地的影響。
苯丙胺的發明者史克公司(Smith,Kline&French)嗅到商機。1947年,苯丙胺類藥物獲得美國醫學會推薦、用於治療肥胖。史克公司隨即開始在廣告中將Dexedrine(右苯丙胺)宣傳為“減肥良藥”。這一舉措讓Dexedrine在1949年的銷售額達到7300萬美元,較該藥獲批減肥前上漲了28%。

史克公司針對Dexedrine的廣告,刊登於20世紀50年代
當時,苯丙胺類藥物早已過了專利期,多家藥企開始生產這類藥物,以期在肥胖症領域獲利。
其中,Rexar公司的Obetrol於1960年正式獲得FDA的批准。該藥一度以瘋狂的營銷手段和極高的大眾知名度而聞名。在1970年的一則廣告中,Rexar公司利用時下流行的滑雪運動來宣傳減肥的益處,還通過提供“醫生小樣”等方式,吸引醫生為患者開具Obetrol處方。
得益於宣傳,在20世紀50-70年代,美國苯丙胺類藥物的處方數量激增。一項調查顯示,在1970年末至1971年初這段時間內,5%的美國成人曾被處方過至少一種苯丙胺類藥物。

Rexar公司針對Obetrol的廣告,1970年
瘦的同時,美國人付出極大代價。
在苯丙胺類藥物盛行之初的20世紀50年代,人們便已認識到濫用潛力和依賴性。尤其是在多種減肥藥中出現的甲基苯丙胺(methamphetamine),它的俗名是“冰毒”,其濫用更是在全球範圍內造成嚴重的社會問題。
一般認為,僅1970年,美國約有210萬人濫用苯丙胺類藥物,其中約32萬人成癮。這場“苯丙胺危機”給了美國政府當頭棒喝。1970年,美國通過《管制物質法案》(Controlled Substances Act,CSA),將苯丙胺類藥物悉數列入該法案附錄中進行管制。
苯丙胺類藥物的好時代一去不復返。
“大拿”力推,勝過千言萬語
在CSA頒佈後的第3年,1973年,美國FDA批准一種新型減肥藥物芬氟拉明,標稱其“與飲食限制和運動相結合,用於肥胖症的治療”。
與此同時,美國市場上使用更多的,是獲批於1959年的芬特明(phentermine)。
但臨牀醫生並非都對芬特明滿意。該藥雖然不良反應較小、管制等級較低,但減肥效果相比傳統的苯丙胺類藥物也大打折扣(治療8周後平均減重7%)。很多病人因服用芬特明後自覺療效不理想,轉向減肥手術等其他治療手段。因此,臨牀醫生都在試圖尋找芬特明“替代物”,或是增強芬特明減肥效果的藥物。
芬氟拉明和芬特明具有相似結構,也屬於苯丙胺類藥物。兩者的藥理學作用都是以抑制食慾為主,作用機理、療效和副作用也較為相似,精神興奮作用較弱,濫用潛力較小,僅被CSA列入附錄IV(而非苯丙胺類全員所在的附錄II)進行管制,銷售和使用限制非常少。
芬氟拉明最初在減肥藥市場默默無聞,主要在於“它太新了”。在《基福弗-哈里斯修正案》(Kefauver Harris Amendment,美國政府應“反應停事件”而對《1938年聯邦食品、藥品及化妝品法案》做出的重要修改案)餘波未盡的20世紀70年代,醫生們處方新藥往往小心翼 翼,以免因新藥不良反應事件而“翻車”。而同期,芬特明的臨牀經驗和市場營銷都很成熟,醫生們更願意使用自己熟悉的藥物。
1984年,因着一篇奇妙的文章,芬氟拉明開始迎來屬於自己的時代。
該文由美國醫生邁克爾·温特勞布(Michael Weintraub)等人發表。文章稱,研究人員進行了一項設計精良的安慰劑對照、交叉、雙盲臨牀研究,結果證實芬氟拉明和芬特明的組合,可以有效減輕體重,並可避免減肥治療後的體重反彈。
在研究發表之後,芬氟拉明和芬特明的組合以“Fen-Phen”的暱稱,正式“出道”,獲得全美眾多醫生和患者的青睞。
據資料統計,1992年到1997年,芬特明在美國的處方量上漲442%,芬氟拉明的處方量更是猛增6390%。僅1996年一年,“Fen-Phen”在全美的處方量高達1800萬張。
狂潮之下,芬氟拉明這一曾默默無聞的藥物,成為市場寵兒。生產芬氟拉明的羅賓公司(A.H.ROBINS)等賺得盆滿缽滿。

芬特明(Fastin,圖左)和芬氟拉明(Pondimin,右)組成的Fen-Phen組合曾經橫掃美國減肥藥市場
靠一篇論文將“Fen-Phen”組合捧火的温特勞布醫生,隨後進入FDA工作,時任FDA藥品審評中心的官員。
在FDA工作期間,温特勞布利用自己的權利,為好友約翰·特雷韋納(John Trevena)所開設的減肥診所,提供各種政策便利。温特勞布本人還授權特雷韋納的診所,使用其形象宣傳減肥產品——當然包括“Fen-Phen”。
憑藉着温特勞布的幫助,特雷韋納從芬氟拉明的生產企業拿到大量推廣費用和處方回扣。診所業務十分紅火,在業務高峯期有超過1000名患者接受診所提供的減肥方案。
暴雷了
就在人們為尋找到“Fen-Phen”這款減肥神藥欣喜若狂時,一場噩耗毫無徵兆地降臨了。
1995年,FDA收到右芬氟拉明(dexfenfluramine,芬氟拉明的純化化合物)製劑Redux的上市申請。相關製藥公司稱,相較於已上市的芬氟拉明,右芬氟拉明具有更好的療效和更少的副作用。
FDA審評官員發現,右芬氟拉明在歐洲臨牀應用中,出現肺動脈高壓的報道。作為一種致命的心血管疾病,肺動脈高壓本身的發病率非常低。肥胖也並非肺動脈高壓的已知危險因素。這讓FDA審評官員開始懷疑,右芬氟拉明是引起肺動脈高壓的獨立因素。
但在當時的“Fen-Phen”狂潮之下,右芬氟拉明在FDA專家組審評中,以6∶5的微弱優勢通過投票,並於1996年獲批上市。此後,右芬氟拉明在市場上很快取代芬氟拉明,成為“Fen-Phen”中的“Fen”。
上市當年,右芬氟拉明便斬獲120萬張處方的銷售業績。有預測稱,右芬氟拉明在上市首5年的市場銷售額將達到10億美元。
右芬氟拉明並沒有挺過上市後的第一個五年。1996年8月28日,權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表文章,集中報道24例服用“Fen-Phen”後出現心臟瓣膜疾病的女性患者。這些患者沒有心臟瓣膜疾病的危險因素。
1天后,NEJM再次發文指出,除芬特明外,使用包括右芬氟拉明、芬氟拉明、芬普雷司(芬氟拉明的一種類似物)在內的多種食慾抑制劑,可以使肺動脈高壓的患病風險升高近30倍,且這一風險獨立於患者的基礎狀況。
隨後,大量文章進一步印證這一發現。這迫使FDA重新思考芬氟拉明和右芬氟拉明的安全性。
權衡利弊後,FDA於1997年9月15日做出決定,撤銷芬氟拉明和右芬氟拉明的上市許可。
由於沒有任何證據表明,單獨使用芬特明與肺動脈高壓或心臟瓣膜疾病有關,該藥在經過FDA的進一步評審之後,得以繼續保留在市場上。但風靡一時的“Fen-Phen”組合就此解散。

右芬氟拉明(Redux)因可導致肺動脈高壓和心臟瓣膜疾病而撤市。
FDA決定公佈後,各大在“Fen-Phen”狂潮中撈金的藥企,迅速遭到反噬。大量患者團體對芬氟拉明/右芬氟拉明銷售商,提起訴訟。1999年,相關製藥公司支付48.3億美元的一次性賠償金,以解決所有關於芬氟拉明和右芬氟拉明的訴訟。
諷刺的是,曾經靠“Fen-Phen”大肆盈利的特雷韋納也將製藥公司告上法庭。因為他和妻子都是“Fen-Phen”的忠實使用者,也都因用藥而罹患嚴重的心臟瓣膜疾病。
更糟糕的是,公司激進的營銷策略導致特雷韋納的診所無序擴張並快速倒閉。特雷韋納一度混到破產狀態。
浴火重生
芬氟拉明引起肺動脈高壓和心臟瓣膜病的情況絕非偶然。後續大量研究顯示,芬氟拉明既可以激活存在於心臟瓣膜上的5-羥色胺2B型受體,從而刺激心臟瓣膜細胞無序增殖,最終導致心臟瓣膜病變的發生,也可以激活存在於肺動脈內皮細胞上的5-羥色胺2型受體,誘發肺動脈舒張功能受損,引起肺動脈高壓。而由於缺乏對5-羥色胺受體的活性,芬特明不會導致這兩種病理改變,因此將“Fen-Phen”組合的嚴重副作用歸咎於芬氟拉明是有嚴謹科學依據的。
禍兮,福之所倚,芬氟拉明正是因為對神經遞質5-羥色胺受體存在相互作用,也在當下迎來了一線生機——治療癲癇。
作為最難治療的癲癇綜合徵之一,Dravet綜合徵對現有抗癲癇藥物耐藥嚴重。患者要控制病情,常需服用多種抗癲癇藥物,忍受藥物帶來的巨大副作用,對本就存在認知障礙的Dravet綜合徵患者而言無疑是雪上加霜。
醫學界對Dravet綜合徵的研究從未停止。在III期臨牀試驗中,在基礎治療上添加芬氟拉明,可將癲癇發作頻次降低約64%。這對於Dravet綜合徵患者來説無疑是個好消息。
但如何平衡芬氟拉明的抗癲癇效果和心血管風險?這成為監管機構的一大難題。
美國FDA要求,芬氟拉明用於治療Dravet綜合徵時,患者必須在治療前、治療中的每6個月及停藥後3-6個月內,分別接受心臟超聲檢查,以明確藥物是否對心臟瓣膜產生影響。所幸的是,在這一嚴格的監測策略下,目前還未有因芬氟拉明治療Dravet綜合徵而導致心臟瓣膜疾病的情況出現。
從芬氟拉明的例子中不難看到,藥害事故有時並非一款藥物研發的終點。相反,在對藥物的藥理毒理機制進行嚴謹研究、在臨牀前研究做好充分準備的情況下,“毒藥”也可以變身治療其他疾病的“良藥”。
事是好事,但這種研究耗費資源和精力可觀,真正實行起來,又有幾個人敢嘗試呢?
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