曾被當作“毒藥”撤出市場，現在又被撈回來了_風聞

　　老藥新生的又一特例

　　撰文 | 方婧玉

　　來源 | “醫學界”公眾號

　　在現代醫學中，“老藥新生”的故事並不算少見。例如“明星”抗血栓藥物阿司匹林，百餘年來還肩負着“解熱鎮痛”之效。對急性白血病卓有成效的維A酸，最初是以痤瘡新藥的形象問世的。

　　在這些“老藥新生”的故事中，醫學家的研究起點基本都是一些臨牀經驗豐富、有效性和安全性皆有可靠證據的藥物。

　　這就是醫學研究的慣例。對一款在臨牀上已被證明有害無益，甚至產生過藥害事故的藥物，罕有人能鼓起勇氣，為其“正名”。

　　但也有“例外”。

　　2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准芬氟拉明（Fenfluramine）用於治療罕見病Dravet綜合徵。

　　此前，芬氟拉明曾因可能誘發心臟瓣膜疾病，在1997年9月被FDA要求撤出市場。FDA這次把它“撈”回來，也標誌着芬氟拉明在歷經數十年坎坷後，迎來新的開始。

　　減肥市場的“無名小卒”

　　自古以來，人們對“瘦”的追求從未停止過。一方面，大多數文化的審美觀都認為“瘦即是美”，另一方面，肥胖和諸多身體疾病相關聯。

　　到20世紀50年代，一款減肥藥的“橫空出世”讓人們認識到：變瘦可能並不難。

　　1947年，美國醫生亨利·雷（Henry M.Ray）開始使用興奮劑苯丙胺（amphetamine，又稱“安非他命”）和右苯丙胺（Dextroamphetamine），治療肥胖症。

　　肥胖者在配合飲食控制和運動的前提下，僅用藥90天，就實現體重降低約14%。這一成果迅速轟動醫學界。當時，苯丙胺還是一種可以輕易獲得的處方藥物。如果通過服用苯丙胺就能獲得可觀的體重減輕，無疑會對肥胖症治療產生翻天覆地的影響。

　　苯丙胺的發明者史克公司（Smith,Kline&French）嗅到商機。1947年，苯丙胺類藥物獲得美國醫學會推薦、用於治療肥胖。史克公司隨即開始在廣告中將Dexedrine（右苯丙胺）宣傳為“減肥良藥”。這一舉措讓Dexedrine在1949年的銷售額達到7300萬美元，較該藥獲批減肥前上漲了28%。

　　史克公司針對Dexedrine的廣告，刊登於20世紀50年代

　　當時，苯丙胺類藥物早已過了專利期，多家藥企開始生產這類藥物，以期在肥胖症領域獲利。

　　其中，Rexar公司的Obetrol於1960年正式獲得FDA的批准。該藥一度以瘋狂的營銷手段和極高的大眾知名度而聞名。在1970年的一則廣告中，Rexar公司利用時下流行的滑雪運動來宣傳減肥的益處，還通過提供“醫生小樣”等方式，吸引醫生為患者開具Obetrol處方。

　　得益於宣傳，在20世紀50-70年代，美國苯丙胺類藥物的處方數量激增。一項調查顯示，在1970年末至1971年初這段時間內，5%的美國成人曾被處方過至少一種苯丙胺類藥物。

　　Rexar公司針對Obetrol的廣告，1970年

　　瘦的同時，美國人付出極大代價。

　　在苯丙胺類藥物盛行之初的20世紀50年代，人們便已認識到濫用潛力和依賴性。尤其是在多種減肥藥中出現的甲基苯丙胺（methamphetamine），它的俗名是“冰毒”，其濫用更是在全球範圍內造成嚴重的社會問題。

　　一般認為，僅1970年，美國約有210萬人濫用苯丙胺類藥物，其中約32萬人成癮。這場“苯丙胺危機”給了美國政府當頭棒喝。1970年，美國通過《管制物質法案》（Controlled Substances Act,CSA），將苯丙胺類藥物悉數列入該法案附錄中進行管制。

　　苯丙胺類藥物的好時代一去不復返。

　　“大拿”力推，勝過千言萬語

　　在CSA頒佈後的第3年，1973年，美國FDA批准一種新型減肥藥物芬氟拉明，標稱其“與飲食限制和運動相結合，用於肥胖症的治療”。

　　與此同時，美國市場上使用更多的，是獲批於1959年的芬特明（phentermine）。

　　但臨牀醫生並非都對芬特明滿意。該藥雖然不良反應較小、管制等級較低，但減肥效果相比傳統的苯丙胺類藥物也大打折扣（治療8周後平均減重7%）。很多病人因服用芬特明後自覺療效不理想，轉向減肥手術等其他治療手段。因此，臨牀醫生都在試圖尋找芬特明“替代物”，或是增強芬特明減肥效果的藥物。

　　芬氟拉明和芬特明具有相似結構，也屬於苯丙胺類藥物。兩者的藥理學作用都是以抑制食慾為主，作用機理、療效和副作用也較為相似，精神興奮作用較弱，濫用潛力較小，僅被CSA列入附錄IV（而非苯丙胺類全員所在的附錄II）進行管制，銷售和使用限制非常少。

　　芬氟拉明最初在減肥藥市場默默無聞，主要在於“它太新了”。在《基福弗-哈里斯修正案》（Kefauver Harris Amendment，美國政府應“反應停事件”而對《1938年聯邦食品、藥品及化妝品法案》做出的重要修改案）餘波未盡的20世紀70年代，醫生們處方新藥往往小心翼 翼，以免因新藥不良反應事件而“翻車”。而同期，芬特明的臨牀經驗和市場營銷都很成熟，醫生們更願意使用自己熟悉的藥物。

　　1984年，因着一篇奇妙的文章，芬氟拉明開始迎來屬於自己的時代。

　　該文由美國醫生邁克爾·温特勞布（Michael Weintraub）等人發表。文章稱，研究人員進行了一項設計精良的安慰劑對照、交叉、雙盲臨牀研究，結果證實芬氟拉明和芬特明的組合，可以有效減輕體重，並可避免減肥治療後的體重反彈。

　　在研究發表之後，芬氟拉明和芬特明的組合以“Fen-Phen”的暱稱，正式“出道”，獲得全美眾多醫生和患者的青睞。

　　據資料統計，1992年到1997年，芬特明在美國的處方量上漲442%，芬氟拉明的處方量更是猛增6390%。僅1996年一年，“Fen-Phen”在全美的處方量高達1800萬張。

　　狂潮之下，芬氟拉明這一曾默默無聞的藥物，成為市場寵兒。生產芬氟拉明的羅賓公司（A.H.ROBINS）等賺得盆滿缽滿。

　　芬特明（Fastin,圖左）和芬氟拉明（Pondimin,右）組成的Fen-Phen組合曾經橫掃美國減肥藥市場

　　靠一篇論文將“Fen-Phen”組合捧火的温特勞布醫生，隨後進入FDA工作，時任FDA藥品審評中心的官員。

　　在FDA工作期間，温特勞布利用自己的權利，為好友約翰·特雷韋納（John Trevena）所開設的減肥診所，提供各種政策便利。温特勞布本人還授權特雷韋納的診所，使用其形象宣傳減肥產品——當然包括“Fen-Phen”。

　　憑藉着温特勞布的幫助，特雷韋納從芬氟拉明的生產企業拿到大量推廣費用和處方回扣。診所業務十分紅火，在業務高峯期有超過1000名患者接受診所提供的減肥方案。

　　暴雷了

　　就在人們為尋找到“Fen-Phen”這款減肥神藥欣喜若狂時，一場噩耗毫無徵兆地降臨了。

　　1995年，FDA收到右芬氟拉明（dexfenfluramine，芬氟拉明的純化化合物）製劑Redux的上市申請。相關製藥公司稱，相較於已上市的芬氟拉明，右芬氟拉明具有更好的療效和更少的副作用。

　　FDA審評官員發現，右芬氟拉明在歐洲臨牀應用中，出現肺動脈高壓的報道。作為一種致命的心血管疾病，肺動脈高壓本身的發病率非常低。肥胖也並非肺動脈高壓的已知危險因素。這讓FDA審評官員開始懷疑，右芬氟拉明是引起肺動脈高壓的獨立因素。

　　但在當時的“Fen-Phen”狂潮之下，右芬氟拉明在FDA專家組審評中，以6∶5的微弱優勢通過投票，並於1996年獲批上市。此後，右芬氟拉明在市場上很快取代芬氟拉明，成為“Fen-Phen”中的“Fen”。

　　上市當年，右芬氟拉明便斬獲120萬張處方的銷售業績。有預測稱，右芬氟拉明在上市首5年的市場銷售額將達到10億美元。

　　右芬氟拉明並沒有挺過上市後的第一個五年。1996年8月28日，權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表文章，集中報道24例服用“Fen-Phen”後出現心臟瓣膜疾病的女性患者。這些患者沒有心臟瓣膜疾病的危險因素。

　　1天后，NEJM再次發文指出，除芬特明外，使用包括右芬氟拉明、芬氟拉明、芬普雷司（芬氟拉明的一種類似物）在內的多種食慾抑制劑，可以使肺動脈高壓的患病風險升高近30倍，且這一風險獨立於患者的基礎狀況。

　　隨後，大量文章進一步印證這一發現。這迫使FDA重新思考芬氟拉明和右芬氟拉明的安全性。

　　權衡利弊後，FDA於1997年9月15日做出決定，撤銷芬氟拉明和右芬氟拉明的上市許可。

　　由於沒有任何證據表明，單獨使用芬特明與肺動脈高壓或心臟瓣膜疾病有關，該藥在經過FDA的進一步評審之後，得以繼續保留在市場上。但風靡一時的“Fen-Phen”組合就此解散。

　　右芬氟拉明（Redux）因可導致肺動脈高壓和心臟瓣膜疾病而撤市。

　　FDA決定公佈後，各大在“Fen-Phen”狂潮中撈金的藥企，迅速遭到反噬。大量患者團體對芬氟拉明/右芬氟拉明銷售商，提起訴訟。1999年，相關製藥公司支付48.3億美元的一次性賠償金，以解決所有關於芬氟拉明和右芬氟拉明的訴訟。

　　諷刺的是，曾經靠“Fen-Phen”大肆盈利的特雷韋納也將製藥公司告上法庭。因為他和妻子都是“Fen-Phen”的忠實使用者，也都因用藥而罹患嚴重的心臟瓣膜疾病。

　　更糟糕的是，公司激進的營銷策略導致特雷韋納的診所無序擴張並快速倒閉。特雷韋納一度混到破產狀態。

　　浴火重生

　　芬氟拉明引起肺動脈高壓和心臟瓣膜病的情況絕非偶然。後續大量研究顯示，芬氟拉明既可以激活存在於心臟瓣膜上的5-羥色胺2B型受體，從而刺激心臟瓣膜細胞無序增殖，最終導致心臟瓣膜病變的發生，也可以激活存在於肺動脈內皮細胞上的5-羥色胺2型受體，誘發肺動脈舒張功能受損，引起肺動脈高壓。而由於缺乏對5-羥色胺受體的活性，芬特明不會導致這兩種病理改變，因此將“Fen-Phen”組合的嚴重副作用歸咎於芬氟拉明是有嚴謹科學依據的。

　　禍兮，福之所倚，芬氟拉明正是因為對神經遞質5-羥色胺受體存在相互作用，也在當下迎來了一線生機——治療癲癇。

　　作為最難治療的癲癇綜合徵之一，Dravet綜合徵對現有抗癲癇藥物耐藥嚴重。患者要控制病情，常需服用多種抗癲癇藥物，忍受藥物帶來的巨大副作用，對本就存在認知障礙的Dravet綜合徵患者而言無疑是雪上加霜。

　　醫學界對Dravet綜合徵的研究從未停止。在III期臨牀試驗中，在基礎治療上添加芬氟拉明，可將癲癇發作頻次降低約64%。這對於Dravet綜合徵患者來説無疑是個好消息。

　　但如何平衡芬氟拉明的抗癲癇效果和心血管風險？這成為監管機構的一大難題。

　　美國FDA要求，芬氟拉明用於治療Dravet綜合徵時，患者必須在治療前、治療中的每6個月及停藥後3-6個月內，分別接受心臟超聲檢查，以明確藥物是否對心臟瓣膜產生影響。所幸的是，在這一嚴格的監測策略下，目前還未有因芬氟拉明治療Dravet綜合徵而導致心臟瓣膜疾病的情況出現。

　　從芬氟拉明的例子中不難看到，藥害事故有時並非一款藥物研發的終點。相反，在對藥物的藥理毒理機制進行嚴謹研究、在臨牀前研究做好充分準備的情況下，“毒藥”也可以變身治療其他疾病的“良藥”。

　　事是好事，但這種研究耗費資源和精力可觀，真正實行起來，又有幾個人敢嘗試呢？

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