Science子刊：科學家首次捕獲到狂犬病病毒“善變”糖蛋白的高清結構圖_風聞

　　眾所周知，狂犬病是由狂犬病病毒引發的一種致死率超過99%的人畜共患傳染病。狂犬病毒的宿主範圍非常廣泛，除了感染哺乳動物以外，人類對狂犬病病毒普遍易感。雖然這聽起來可怕，但被動物咬傷後及時打狂犬病疫苗，可以100%避免狂犬病的發生。

　　其實，狂犬病病毒算是個比較古老的病毒了，我國戰國時期的醫學著作《五十二病方》上就有關於治療狂犬病的記載。

　　1885年，隨着人用狂犬病疫苗的誕生，以及後來免疫學和疫苗學領域不斷取得突破性進展，使狂犬病已不再讓人談之色變。但打過狂犬病疫苗或家裏養寵物的人都知道，接種狂犬病疫苗並不能實現“打一針，終生免疫”。許多人在接種疫苗1-5年後就基本無法檢測到狂犬病病毒的抗體。家養小動物也基本上需要每年接種一次。

　　這是為什麼呢？

　　狂犬病病毒（RV）屬於彈狀病毒科狂犬病毒屬成員。糖蛋白（RABV-G）是狂犬病病毒表面唯一表達的蛋白質，正是疫苗引發中和抗體的靶點。然而，狂犬病疫苗是由滅活病毒製成，在病毒滅活的過程中會導致該蛋白髮生變形。因此，疫苗無法向免疫系統顯示病毒的“全面貌”。

　　北京時間2022年6月18日，發表在**《Science Advances》上的一項最新研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所和法國巴斯德研究所領導的研究團隊首次捕獲到狂犬病病毒糖蛋白三聚體與“預融合”特異性中和抗體結合的高分辨率三維結構。該研究為開發更有效的疫苗提供了設計途徑。**

　　研究第一作者、拉霍亞免疫學研究所博士後研究員Heather Callaway説：“狂犬病是我們所知道的最致命病毒之一，它是我們歷史的一部分。千年以來，我們一直生活在它的陰影下。然而，科學家們卻從未觀察到過它表面的分子結構。瞭解這種結構，就像瞭解病毒如何進入宿主細胞一樣，對於開發更有效的疫苗和治療方法至關重要。”

　　就像瑞士軍刀一樣，狂犬病病毒糖蛋白的序列能在需要時展開並向上翻轉，它可以在與宿主細胞融合前和融合後的過程中轉換形態，如：從三聚體結構（三個副本聚集在一起）變為單體結構（一個副本）。

　　這種變形能力賦予了狂犬病病毒一種“隱形斗篷”。人類抗體會識別蛋白質上的單一位點。但當一個蛋白質隱藏或這個位點被移動時，抗體將無法識別。

　　Callaway説：“你的免疫系統只看到了一種蛋白質，而不是四種不同形狀的蛋白質。”

　　在三年的時間裏，Callaway致力於穩定和冷凍三聚體形式的狂犬病病毒糖蛋白。這種“預融合”形式是糖蛋白在感染人體細胞之前所呈現的形狀。

　　Callaway將糖蛋白與人類抗體結合，從而確定了狂犬病病毒結構易受抗體攻擊的一個位點，然後使用冷凍電子顯微鏡捕捉到了糖蛋白的3D圖像。這為科學家們提供了糖蛋白的真面目。

　　新的3D結構突出了研究人員以前從未見過的幾個關鍵特徵。重要的是，它顯示了病毒結構的兩個關鍵部分，即融合環。

　　融合環將糖蛋白的底部連接到病毒膜，但在感染期間會投射到靶細胞中。因此，要想得到這些序列的穩定圖像是非常困難的。

　　研究人員證實了糖蛋白三聚體界面涉及中心α螺旋和相鄰環之間的相互作用，還證明了融合環在三聚體化和融合前構象穩定中的作用。

　　現在，科學家們對狂犬病病毒結構有了前所未有的瞭解。因此，可以更好地設計疫苗以告訴身體如何製造針對病毒的抗體。

　　這項新研究還可以為保護整個狂犬病病毒屬的疫苗打開大門，包括狂犬病病毒和可以在人類和其他哺乳動物之間傳播的類似病毒。

　　Callaway説：“由於我們以前沒有了解狂犬病病毒的這些結構，所以很難設計出一種廣譜的疫苗。現在，我們正努力解決其中幾個結構，希望揭示狂犬病病毒共有的抗體靶點。”

　　論文鏈接：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abp9151