Nature：濕疹、牛皮癬瘙癢難耐？諾獎得主團隊發現靶向PIEZO1或成救星_風聞

瘙癢引發的抓撓是一種行為防禦機制，有助於人們清除有害刺激物和寄生蟲。然而這種機制也可能是有害的。研究人員表示，10%的人會在生活中的某個時候患上慢性瘙癢。在過去十年左右的時間裏，瘙癢特異性脊髓神經元次級單元已被研究確定，它們將神經纖維延伸到皮膚中，並且對瘙癢的化學誘因（如過敏介質組胺）敏感。但到目前為止，與被廣泛研究的化學瘙癢通路相比，機械瘙癢（由諸如羊毛纖維或爬行昆蟲等輕微感覺觸發）的傳導機制在很大程度上尚不清楚。

近期，來自Scripps研究所的科學家們在感覺神經中發現了一種瘙癢刺激的關鍵檢測器PIEZO1，這也是首次識別出機械瘙癢而非化學瘙癢的檢測器。相關研究成果於 6月22日發表在Nature雜誌上。對該蛋白的研究或將為濕疹和銀屑病等瘙癢疾病帶來更好的治療。

來源：Nature

領導這項研究的Scripps研究所神經科學系教授Ardem Patapoutian憑藉其實驗室對PIEZO1及姐妹蛋白PIEZO2的開創性研究，獲得了去年的諾貝爾生理學或醫學獎。這些獨特的螺旋槳狀“機械傳感器”離子通道嵌入多種類型細胞的外膜中。它們在機械變形時被激活，打開離子通道並觸發各種下游事件。

來源：諾獎官網

自2010年以來，Patapoutian及同事們已經證明PIEZO2是一種身體和四肢感覺、尿急等的關鍵機械傳感器。相比之下，研究人員發現PIEZO1在全身（例如在血管和紅細胞中）具有多種非感覺作用 。

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雖然最初的研究表明PIEZO1在感覺神經元中不表達，但其他近期研究發現它在這些神經元的某些次級單元中低水平表達。在這項新研究中，Patapoutian團隊，包括第一作者Rose Hill博士，跟進了這一令人驚訝的線索。

PIEZO1在機械瘙癢中的作用出乎意料。在小鼠實驗中，研究人員證實了PIEZO1在與化學瘙癢有關的兩種不同類型感覺神經元中表達，並且似乎是一種功能性的機械壓力敏感型離子通道蛋白。具有過度活躍型PIEZO1的小鼠對瘙癢感覺明顯更敏感。相比之下，感覺神經元中缺少PIEZO1的小鼠，其皮膚受到通常會引發強烈瘙癢感的細絲刺激時，抓癢的次數要少得多。

研究人員還證明，一種PIEZO1阻斷化合物可以減輕濕疹樣模型小鼠的抓撓行為。Hill説：“我們確實看到了這種化合物對瘙癢的顯著效果，雖然它對PIEZO1的特異性不足以發展成藥物，但我們希望最終開發出一種更具PIEZO1特異性的化合物來治療瘙癢性疾病。”

奇怪的是，小鼠體內PIEZO1活性的缺失或增強導致由於組胺等化學瘙癢誘發抓癢的程度至少有一小部分減少或增加，這意味着在某些情況下，機械和化學瘙癢信號確實是由同一感覺神經元傳遞的。

研究人員目前正在調查人羣中PIEZO1基因的變異是否與瘙癢敏感性有關。Patapoutian教授表示：“這項研究發現有助於我們解開瘙癢感覺的複雜性，並表明PIEZO1抑制劑在臨牀上大有潛力。”

參考資料：1# Rose Z. Hill, et al. PIEZO1 transduces mechanical itch in mice. Nature (2022)2# Scientists identify sensor underlying mechanical itch stimulus（來源：Medical press）3# New Mechanism for Touch-Evoked Itch Found in Mice (來源：TheScientist)