陳根：免疫衞士T細胞，也有累了的時候_風聞

文/陳根

免疫系統是每個人的身體內部一支隸屬於個人的專屬軍隊，不同的免疫細胞則時時刻刻為保衞我們人體的健康衝鋒陷陣。在眾多免疫細胞中，T細胞是不可缺少的一員大將，時刻準備着應對從病毒到腫瘤的各種威脅。

當然，T細胞也不是永動的，事實上，T細胞也有累了的時候。**近日，一項發表於《科學》雜誌的新研究指出，如果沒有得到休息和維護，T細胞可能會死亡，從而使宿主更容易感染病原體。**這像極了我們幾千年來“飲食有節，起居有常”有益健康的經典理論。或許，讓T細胞也好好休息比我們想象中的更加重要。

​離開胸腺的T細胞

T細胞是機體抗感染、抗腫瘤的主力軍，同時也參與自身免疫性疾病。具體來看，T細胞具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞，輔助或抑制B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等。可以説，T細胞是身體中抵禦疾病感染、腫瘤形成的英勇戰士**。**

不過，不同於其他免疫細胞，T細胞需要在胸腺中進行發育。T細胞發育始於造血幹細胞（來源於胎兒骨髓和肝臟），T細胞的祖細胞達到胸腺，而胸腺屬於初級淋巴組織，可以分泌數種激素增進 T 細胞的分化及增殖。T細胞也就在胸腺中****完成了複雜的發育過程。

其中，由骨髓生成的淋巴幹細胞是將來 B 細胞及 T 細胞的前身，這種幹細胞經由激素的作用會進入胸腺並在此分化為成熟的T細胞。在胸腺大量增殖成熟的 T 細胞並不是每一個都可以離開胸腺，在胸腺歷經一番淘汰選擇後，僅有極少數的 T 細胞能離開胸腺進入二級淋巴組織。

以小鼠為例，小鼠每天能夠產生億萬兆的 T 細胞產生，但只有百萬個可以離開胸腺。而能夠離開胸腺的 T 細胞必須具備能有辨識自身細胞與外來異物的能力，不具有這些能力的細胞不僅不能離開胸腺還會走向凋亡，這個過程稱就是T細胞的正選擇。另外，T細胞還必須不能對自身細胞產生攻擊性，否則T細胞同樣將走向凋亡，這種選擇則是副選擇。

完全通過這兩項選擇的T細胞才有資格離開胸腺進到二級淋巴組織成為等待與抗原結合的初始T細胞。一個成年人的體內有大約3000億個T細胞，這一數量已經充分顯示了T細胞的重要性。

通過正選擇和複選擇的T細胞可經淋巴和血液系統循環至外周淋巴器官，比如如脾臟、淋巴結、扁桃體等中發揮作用。因此，外周淋巴器官便是這些T細胞進行實戰的陣地。T細胞藉助淋巴和血液循環系統遊走於免疫器官和各個組織，實時監控外來的入侵者，維護機體的健康。

大多數成熟的T細胞會在細胞表面表達CD4或CD8受體蛋白，因此可被分為CD4+T細胞和CD8+T細胞兩個主要的T細胞亞羣。初始T細胞在巡視過程中一旦發現並識別外來抗原，便會激活、增殖、分化，行使防禦功能。

初始T細胞受到抗原刺激而活化，根據活躍狀態，T細胞可分為效應性T細胞和記憶性T細胞，其中記憶性T細胞具有長效免疫記憶特徵，保持着和初始T細胞類似的靜息狀態，可以在再次遇到敵人的時候快速而強烈地響應。

效應T細胞又被分為輔助性T細胞、殺傷性T細胞以及調節性T細胞**。輔助性T細胞和殺傷性T細胞也是對人體最為重要的T細胞。**

輔助性T細胞幾乎參與所有的適應性免疫反應，在免疫系統的隊伍中充當着四分衞的角色。輔助性T細胞通過分泌對其他免疫系統細胞有強大作用的化學信使（細胞因子），比如白細胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFN-γ)等，指揮着免疫應答的過程。輔助性T細胞不僅幫助激活B細胞使其分泌抗體、激活巨噬細胞來消滅攝入的微生物，還能夠幫助激活細胞毒性T細胞來殺死被感染的靶細胞。

殺傷性T細胞是可以摧毀被病毒感染的細胞的強有力武器，通過識別並殺死那些被病毒感染的細胞，殺傷性T細胞解決了“隱藏的病毒”，能夠識別機體被病毒感染的細胞或者癌細胞的殺傷性T細胞，也是機體抗病毒和抗腫瘤免疫的重要防線。因為當病毒感染的細胞死亡時，細胞內的病毒或癌細胞也會隨之消亡。

調節性T細胞是免疫系統中一類具有顯著免疫抑制和調節作用的T細胞亞羣。調節性T細胞能夠主動抑制免疫系統的過度活化，對維持免疫穩態和預防病理性自我反應至關重要。

從胸腺發源，歷經兩次選擇的每一個T細胞都對人體具有重要意義，正是因為T細胞的保衞，人體的免疫系統才能夠給予我們足夠的保護。

T細胞也有累了的時候

當然，T細胞也不是永動的。沒有得到休息的T細胞，帶來的就是免疫系統的虛弱，而免疫系統虛弱的結果，就是給了病毒可趁之機。

**實際上，在檢測到病原體之前，T細胞一直處於靜止狀態。**T細胞也並不能直接識別病原微生物或者病毒，T細胞介導的免疫應答反應始於抗原遞呈細胞對初始T細胞的激活——抗原遞呈細胞在感染部位攝取抗原而被激活，活化後的抗原遞呈細胞會遷移至淋巴組織處，同時對所攝取的抗原進行加工並將其展示在細胞表面，便於初始T細胞的識別。初始T細胞通過識別抗原遞呈細胞特異性表面分子完成對抗原的識別，這也是免疫應答的感應階段。

在識別抗原的同時，抗原遞呈細胞會通過其表面分子與T細胞表面分子的特異性相互作用進一步刺激T細胞，促進T細胞的激活、增殖和分化。此後，激活並完成分化的T細胞進一步通過與其他細胞相互作用或者分泌細胞因子而行使效應功能。在效應階段，分化而成的輔助性T細胞通過分泌細胞因子，促進B細胞激活和抗體分泌，激活巨噬細胞等方式來消滅入侵的病原體；而活化的細胞毒性T細胞則通過分泌顆粒酶和穿孔素等細胞因子直接誘導被感染細胞的凋亡。

也就是説，在****沒有抗原暴露情況下，****T細胞幾乎是不動的，換言之，免疫系統並非“時刻準備着”。對此的研究發現，在T細胞的休息階段，如果人體沒有給予T細胞足夠的休息，T細胞不僅會被削弱戰鬥力，甚至還會“不戰而亡”，從而導致宿主更容易受到病原體或腫瘤細胞的攻擊。

該研究結果來自5月26日《Science》上的一項最新研究中，即耶魯大學著名免疫學家陳列平教授領導的研究團隊對免疫細的研究。

研究人員發現，一種被稱為CD8α的蛋白質存於CD8+T 細胞中，該蛋白在CD8+ T細胞維持休眠狀態中發揮關鍵作用。

基於此，研究人員建立了誘導性敲除CD8α的小鼠模型。他們發現，缺失CD8α的小鼠CD8+ T細胞無法進入休眠狀態死亡，使宿主容易受到感染，這對於動物的生存和基因多樣性至關重要。也就是説，CD8α或許就是保持這些T細胞處於這種休眠狀態的關鍵。

**此外，研究人員還發現了另外一種稱為PILRa的蛋白，它為CD8a提供了一個生化信號。**通過破壞這對蛋白，“記憶”CD8+T細胞（以前曾接觸過病原體的CD8+T細胞）和初始CD8+T細胞（以前未接觸過病原體的CD8+T細胞）都會死亡，因為它們缺乏保持靜止狀態的能力。

也就是説，在沒有抗原刺激的情況下，CD8+T細胞的靜息狀態是通過細胞表面上特定的受體-配體（CD8α-PILRα）相互作用來維持的，這種相互作用可能有助於在抗原誘導的激活過程中使記憶CD8+T細胞降低敏感性，不會使其在不需要的時候過度激活，並幫助它們在免疫反應消退後恢復到正常狀態。

這意味着，休眠狀態對維護T細胞的生存至關重要，它會直接影響免疫系統功能，要知道，隨着年齡的增長，人們往往會失去記憶CD8+T細胞和初始CD8+T細胞，使老年人更容易受到感染。有研究團隊就發現：人類的年齡過了40歲後，體內的免疫細胞就開始大幅度的老化。基於T細胞的新發現，或許將為改善免疫系統功能提供新的理解。