雙抗 or 聯合療法，誰是PD-1黃金搭檔LAG-3的最優解？_風聞

6月23日，中國生物製藥斥資1.61億美元收購F-star。F-star的管線中臨牀進度最為靠前的產品是一款LAG-3/PD-L1雙抗。

對於PD-1和LAG-3這個組合，相信大部分人已經不陌生了。

今年3月份，百時美施貴寶的PD-1+LAG-3聯合療法獲批上市，讓LAG-3成了免疫抑制劑領域的“新秀”。

圍繞着LAG-3的研發也隨之火了起來，國內外不少藥企紛紛將LAG-3與PD-1聯合療法提上日程。

除此之外，也有玩家另闢蹊徑，信達生物、再鼎醫藥、岸邁生物、康方生物四位玩家選擇以雙抗的形式開發LAG-3。

雖然從工藝上來説，LAG-3/PD-1研發的技術壁壘更高，但從理論上來説，LAG-3/PD-1雙抗相比聯合療法能夠激發更強的T細胞活化，並且擁有克服PD-1耐藥性的潛力。

隨着中國生物製藥併購F-star，LAG-3雙抗玩家又多了一位。看起來，這個賽道還在吸引着更多的玩家入局。

那麼，雙抗和聯合療法，究竟誰才是LAG-3/PD-1的最優解？

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LAG-3+PD-1聯合療法為雙抗開道

不誇張地説，LAG-3的“命”是PD-1救回來的。

雖然早在1990年LAG-3便被發現，但是LAG-3單藥研發的一直都不順利。

此前默沙東公佈的LAG-3單抗MK-4280一期臨牀數據，在18例其他治療失敗實體瘤患者中客觀緩解率只有6％，疾病控制率只有17％；葛蘭素史克則直接終止了LAG-3單抗IMP731的II期臨牀研究項目。

好在，隨着PD-1聯合療法的興起，LAG-3靶點也迎來了峯迴路轉的時刻。

我們都知道，PD-1是一種檢查點抑制劑，能夠和PD-L1結合，讓“上頭”的 T細胞冷靜下來，以免誤傷到人體正常細胞。

不過，這種抑制機制也可以阻止免疫系統殺死癌細胞。因而，我們用PD-1/PD-L1單抗阻斷這種抑制機制，恢復T細胞的殺傷力，也就是給免疫系統“松剎車”。

與PD-1相似，LAG-3也是檢查點抑制劑，能夠與MHC-II類分子（主要組織相容性複合體）結合。MHC蛋白負責將外來抗原呈遞給免疫系統，激活T細胞攻擊。不過，當MHC與LAG-3結合時，T細胞活化也被抑制，這就給了癌細胞可乘之機。

因此，抑制LAG-3同樣能給免疫系統“松剎車”。那麼，兩個剎車一起松，會不會對癌細胞的殺傷性更強？答案是，會。

雖然LAG-3和PD-1同為免疫檢查點抑制劑，但它們介導不同的信號通路，能產生協同作用，導致效應T細胞的耗竭。

並且，臨牀前研究發現在人體腫瘤組織的浸潤淋巴細胞上共表達LAG3和PD-1，理論上同時抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II這兩條信號通路可以更有效地解除免疫抑制，達到抗腫瘤效果。

也就是説，同時鬆掉這兩個剎車，將會起到1+1>2的作用。

3月份，百時美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯合PD-1抗體Nivolumab，治療轉移性黑色素瘤獲批上市，也進一步證明了LAG-3和PD-1協同作用機制的有效性。

圍繞着LAG-3+PD-1的聯合療法研發變得如火如荼，不過也有不少玩家瞄準了LAG-/PD-1組合的另一種解題方法，雙抗。

有聯合療法的成功在前，LAG-3/PD-1雙抗的可行性被進一步證明。那麼，雙抗的表現會更好嗎？

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潛在療效、耐藥性優勢，

雙抗能否彎道超車？

你可能會有疑惑，聯合療法已經被證明可行，為何還要研發更復雜的雙抗？答案或許在於，與聯合療法相比，雙抗療法的作用會更強。

具體來説，雙抗療法的提升空間主要在於兩方面。

一方面，多通路解除免疫檢查點抑制可以激發更強的抗腫瘤協同效應。

LAG3/PD-1雙抗可以橋接PD-L1陽性細胞和LAG3陽性細胞。這種橋接作用可以將表達PD-L1的腫瘤細胞與表達LAG-3的T細胞拉近，從而形成穩定的T細胞抗原受體，進一步激活T細胞，使得T細胞獲得更強的免疫激活能力。

以雙抗FS118為例，在臨牀前實驗中，已經初步展示了LAG-3/PD-L1雙抗的更強效力。研究顯示，在高表達LAG-3、PD-L1的T細胞中，FS118比單一抗體或LAG-3/PD-L1組合成分顯示出更強的活性。

另一方面，雙抗的優勢在於對抗耐藥性的潛力。

雖然PD-1/PD-L1在對抗腫瘤方面有着強效的作用，但由於治療過程中的原發性和獲得性耐藥，有相當一部分患者會逐漸無藥可用。

如今，LAG-3/PD-1雙抗或許有潛力能解決這一問題。

一項對於小鼠的研究發現，LAG-3的脱落對PD-1阻斷耐藥的作用。該研究表明，不能從T 細胞表面脱落的LAG-3會使小鼠對PD-1治療出現耐藥性。並且在臨牀上，高表達的LAG-3往往和PD-1治療的不良結果相關。

這也就意味着，LAG-3表達的增加可能是導致患者產生PD-1 /PD-L1治療耐藥的機制之一。

而與LAG-3+PD-1聯合療法相比，雙抗能夠驅動T細胞表面LAG-3的脱落，以降低T細胞表面的LAG-3表達。

仍以FS118為例，其雙抗的設計增加了PD-L1介導的LAG-3脱落功能，以防止PD-1通路抑制後補償上調LAG3而產生的耐藥性。

在FS118單藥治療末線晚期PD-1耐藥頭頸鱗癌的臨牀II試驗中，已經體現出雙抗設計解決PD-1耐藥的潛力。試驗中獲得性耐藥患者的完全緩解、疾病穩定時間長於三個月，而初期耐藥的患者的疾病進展、穩定時間則要小於等於三個月。

不過，LAG-3/PD-1雙抗究竟能否達到比兩個單抗聯用更優秀的協同效應，還需要更多臨牀數據來驗證。

除了以上兩方面潛在優勢，雙抗已被研究明確的優勢還在於，比多個單抗聯用的使用更為方便。

未來，如果雙抗的潛在優勢能夠獲得臨牀實驗證明，那麼LAG-3/PD-1雙抗或許能夠完成對於LAG-3+PD-1聯合療法的彎道超車。

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國內玩家的LAG-3雙抗競備賽

國內也有不少玩家佈局了LAG-3，不過相比之下更多玩家佈局的是LAG-3單抗，LAG-3雙抗賽道的玩家寥寥無幾。

根據中金研報統計，截至3月21日，國內藥企佈局LAG-3雙抗的僅有再鼎醫藥、信達生物、康方生物、岸邁生物四家。

其中，再鼎醫藥是進度最快的。早在2018年，再鼎醫藥便從MacroGenics公司引進了LAG-3/PD-1雙抗Tebotelimab。

在2020年SITC大會上公佈的I期數據顯示，MGD013與HER2單抗聯用在晚期一線患者中初步總體緩解率 (ORR) 為40%。

在安全性方面，MGD01安全性良好，3級不良事件的發生率為19.4%，沒有4-5級嚴重不良反應。目前，MGD013最快的一項臨牀研究已經進入三期，預計2023年完成。或許在不久後，我們就能看到，LAG-3雙抗的真正實力如何。

在今年的ASCO大會上，康方生物也帶來了LAG-3/PD-1雙抗AK129的臨牀前結果。

在臨牀前研究中，AK129能夠效阻斷PD-1及LAG-3介導的免疫抑制，並且與PD-1+LAG-3的聯合療法相比，AK129雙抗可以介導更強的免疫激活。

另外，岸邁生物的雙抗EMB-02體內活性研究結果也顯示，LAG-3/PD-1雙抗不僅比LAG-3單抗要好，也比LAG-3+PD-1聯用更好。

信達生物的IBI323則是同時靶向PD-L1、LAG-3的2+2對稱型的雙抗，根據2021年發表在《OncoImmunology》一篇論文，在臨牀前研究中用IBI323雙重阻斷 PD-L1/LAG-3通路，能克服原發性和獲得性抗 PD-(L)1 耐藥性。

值得一提的是，信達生物是唯一一家，既佈局了LAG-3單抗，又佈局了LAG-3雙抗的玩家。由此不難猜測，信達生物對LAG-3抱有很大期望。

不過，以上這些研究大都處於早期，要想真正證明自家的LAG-3雙抗優於聯合療法，還需要更多的臨牀研究。

未來誰能率先彎道超車呢？讓我們繼續看下去。