Science子刊：這種關鍵蛋白被釋放後促進肥胖相關肝癌進展_風聞

近年來，隨着人們生活方式的不健康化，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成為一種日益嚴重的流行病。放眼全球，4人行，就有1人是非酒精性脂肪肝患者。

大量被診斷為非酒精性脂肪肝的患者進一步將發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。這兩種肝病都是肝細胞癌（HCC）的重要風險因素。肝細胞癌是肝癌的主要組織學亞型，佔原發性肝癌的90%左右，是全世界癌症相關死亡的第三大常見原因。但到目前為止，除了保持健康飲食和運動以外，還沒有特別有效的治療方法。

此前，研究人員發現在與肥胖相關的肝臟腫瘤微環境中，被稱為肝星狀細胞（HSC）的成纖維細胞會老化。這導致它們表現出一種與衰老相關的分泌表型，從而釋放出一系列促癌因子，但這一過程如何影響腫瘤發展仍難以捉摸。

2022年6月25日，日本大阪市立大學的研究人員在 Science 子刊 Science Immunology 發表了題為：Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究首次闡明瞭一種與衰老相關分泌表型因子被釋放後進而促進腫瘤發展的機制，並由此提出了一種潛在的治療靶點。該研究結果為促進肥胖相關肝癌的預防和治療策略提供了重要見解。

細胞衰老是一種永久性的細胞週期停滯狀態。它由各種細胞應激（包括持續性DNA損傷）誘發，並被認為是一種腫瘤抑制機制。雖然衰老的細胞停止增殖，但它們會表達各種分泌蛋白，如炎症細胞因子、趨化因子和蛋白酶，這種表型被稱為衰老相關分泌表型。

衰老相關分泌表型（SASP）經常在組織駐留的成纖維細胞中被觀察到，這是一種高度依賴環境的表型，或在促進免疫系統清除衰老細胞和修復組織方面發揮有益作用；或在促進正常組織細胞惡性轉化與腫瘤細胞侵襲和轉移過程中發揮有害作用。然而，多種 SASP 因子的相互作用及其釋放機制仍是未知的，尤其是當一系列因子同時在衰老細胞中產生時。

在這項新研究中，研究人員在高脂肪飲食餵養的小鼠肝癌模型中研究了肥胖誘發肝癌來揭示這一機制。他們首先進行了全面的基因表達分析，以確定哪些 SASP 因子是由肝星狀細胞產生的，然後研究了它們是如何被釋放。

研究人員發現，SASP 因子白細胞介素-1β（IL-1β）和 IL-1β 依賴性細胞因子 IL-33 是肝癌生長的兩個關鍵促癌因子。它們的釋放均由脂磷壁酸 （LTA）觸發。

IL-1β 是細胞因子級聯的上游調節因子，在肝細胞癌發展中發揮着重要作用。IL-33 在肥胖相關肝臟腫瘤微環境中的衰老造血幹細胞中被上調，並被牛糜蛋白酶彈性蛋白酶家族成員1（CELA1）裂解。由於高脂肪飲食導致腸道屏障功能障礙，脂磷壁酸在肥胖小鼠的肝臟中高度累積，從而誘導衰老的肝星狀細胞刺激 Gasdermin D 蛋白（GSDMD）裂解，然後通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-11（Caspase-11）切割 GSDMD 末端形成的細胞膜孔釋放出活性的 IL-1β 和 IL-33。

一旦 IL-33 被釋放出來，它們就會激活受體陽性的調節性 T 細胞，抑制對癌細胞的免疫反應，從而加劇癌症的發展。 

因此，靶向從衰老細胞釋放的 IL-33 可能是一種治療肝細胞癌的有效療法。

該研究通訊作者、大阪市立大學的 Naoko Ohtani 教授表示，瞭解這一機制是人類對抗癌癌症的重要進展。這項研究揭示了一種非常有趣的機制，促進腫瘤的衰老相關分泌表型因子通過腸道微生物成分刺激形成的細胞膜孔被釋放。抑制這種孔隙形成將有助於非酒精性脂肪肝相關肝癌患者的預防策略，以及開發出有效的治療方法。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl7209