APOE4基因—阿爾茨海默病最重要的遺傳風險因素已解開_風聞

阿爾茨海默病 (AD) 是一種進行性神經退行性疾病，也是失智症的最常見原因，在美國影響超過 580 萬人。對於 65 歲以上的人來説，其中最著名的是 APOE ε4 等位基因。儘管 APOE4 與 AD 風險增加之間的關聯已經確立，但導致人類腦細胞類型潛在風險的機制直到現在還不清楚。

波士頓大學醫學院6月23日消息

波士頓大學醫學院 (Boston University School of Medicine BUSM) 的研究人員發現了該基因的兩個重要的新方面：1) APOE4 遺傳的人類遺傳背景是 APOE4 患者獨有的2）由 APOE4 引起的機制性缺陷是人體細胞所獨有的

這些發現近日在線發表在《細胞》（Cell）雜誌上。

研究於2022年6月23日發表在《Cell》（最新影響因子：41.582）雜誌上

“我們的研究通過比較人類和小鼠模型，證明了 APOE4 基因的作用，以及人類哪些腦細胞受影響最大。這些是重要的發現，因為如果我們瞭解這種風險基因是如何以及在哪裏破壞我們的大腦，我們就可以找到治療方法，”通信作者 Julia TCW 博士説，她是 BUSM 的藥理學和實驗治療學助理教授。

Julia TCW 博士

為了研究 APOE4 對腦細胞類型的影響，研究人員使用了三個模型：人類誘導多能幹細胞（hiPSCs）、死後人腦和實驗模型。他們採用人羣 hiPSC 模型，比較 AD 患者和正常人的 APOE4（突變）和 APOE3（無突變）。在第二個模型中，他們將 AD 大腦與不同 APOE 基因型的對照組大腦進行了比較。對於第三個模型，他們使用了攜帶人類 APOE 基因的實驗模型。他們通過基因篩選和 RNA 測序來確定 APOE4導致的人類細胞類型特異性缺陷。

“我們的研究支持 APOE 區域周圍的遺傳背景可以修改 APOE4 的風險影響。因此，除了尋找降低 APOE4 風險的藥物外，調節靶點來模擬攜帶保護性基因或遺傳背景的大腦，可以是降低 AD 發病風險的另一種策略，” TCW 補充説。

雖然這項研究是關於 APOE4 基因使用阿爾茨海默病患者樣本，但也知道 APOE4 是帕金森病（PD）的風險。TCW 認為，這項研究對任何與 APOE 相關的疾病，如 AD 和 PD 的風險，或任何發現與 APOE4 類似的疾病表型，如罕見的遺傳疾病都有意義。

創立於1848年的波士頓大學醫學院

參考文獻Source：Boston University School of MedicineResearchers untangle the APOE4 gene, the most significant genetic risk factor for Alzheimer’s diseaseReference：Julia TCW, Lu Qian, Nina H. Pipalia, Michael J. Chao, Shuang A. Liang, Yang Shi, Bharat R. Jain, Sarah E. Bertelsen, Manav Kapoor, Edoardo Marcora, Elizabeth Sikora, Elizabeth J. Andrews, Alessandra C. Martini, Celeste M. Karch, Elizabeth Head, David M. Holtzman, Bin Zhang, Minghui Wang, Frederick R. Maxfield, Wayne W. Poon, Alison M. Goate. Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia. Cell, 2022; 185 (13): 2213 DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.017