對壘DS8201,國內ADC玩家的制勝之道_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔2022-07-04 20:47
《孫子兵法》雲:知可以戰與不可以戰者,勝。意思是,懂得什麼條件下可以戰,什麼條件下不可以戰,是取勝的因素。
這句話放在今天,放在創新藥領域,尤為適用。
ADC藥物浪潮襲來,前景無限美好。誰能抓住ADC藥物發展機遇,大概率能借此躍遷為下一個BioPharma。
鑑於此,ADC早已成為兵家必爭之地。國內以榮昌生物、科倫藥業為首的藥企,無不摩拳擦掌,探索一條屬於自己的突圍之道,即便是在強手如雲的HER2 ADC領域。
如何與“大殺器”DS-8201對壘,殺出重圍?是每一位HER2 ADC玩家面臨的問題。
開發合適的適應症、更適用於國內的定價體系,或者具備更好的安全性等……在羣雄逐鹿的賽道上,國內藥企紛紛展現“硬實力”試圖給市場以答案。
一場速度與激情的大戰正拉開序幕,HER2 ADC之戰,究竟鹿死誰手?
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大適應症:正面迎擊與錯位爭先
DS-8201在乳腺癌領域強悍的效果幾乎業內周知,已無需多加贅述。但國內企業依舊力爭佔有一席之地。
不僅可以在大場景證明自己的價值,更可以在臨牀未滿足市場給患者帶去新希望。畢竟,不同瘤種及不同線數患者之間存在較大的“異質性”。
就拿乳腺癌來説,患者分類其實非常複雜,若根據時間和空間、表型和基因、腫瘤微環境差異等多個維度細分,類型會極其多樣。
按照精準醫療的治療思路,儘可能選擇更細分的子集,為患者提供個性化的診療,是最好不過的。
實際上,不同藥企的研發策略也並不完全相同。
目前看,DS-8201針對乳腺癌囤集重兵,從末線到一線療法逐步升維,但實際上,仍有相當一部分類型的乳腺癌患者,未被DS-8201覆蓋。
比如,肝轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移之一,約佔所有轉移患者30%,這個細分適應症也存在巨大的臨牀需求。
榮昌生物便看到了這一空白領域及早佈局,其自主研發的維迪西妥單抗(商品名愛地希,研究代號RC48)針對該適應症的研究已進入III期臨牀階段,是國內該適應症佈局最為領先的ADC新藥,已於去年獲得了中國藥監局授予的突破性療法認定。
值得一提的是,榮昌生物RC48沒有以傳統HER2陽性(現在定義為HER2高表達)乳腺癌作為臨牀研究的重點,而是較早在HER2低表達乳腺癌佈局,實現差異化。適用於HER2低表達乳腺癌已在中國進入III期註冊性臨牀試驗,而早期的研究結果顯示其在HER2低表達乳腺癌的ORR與DS8201相類似。
鑑於乳腺癌總體市場巨大,RC48依然具備相當可觀的機會,尤其是在HER2低表達乳腺癌這一個比HER2高表達更大的市場,目前全球只有DS8201和RC48這兩個ADC藥物處於III期臨牀試驗,兩者都值得期待。
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乳腺癌之外:顛覆者正在崛起
除了大家熟知的乳腺癌,實際上HER2 ADC在其它腫瘤領域,也大有可為。
存在HER2擴增或產物異常表達的腫瘤類型,除了乳腺癌,還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等,這些癌症患者也均有可能在HER2靶向性療法中受益。
雖然DS8201整體佈局較多,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌等,但並非在所有適應症其都遙遙領先。基於此,HER2 ADC玩家在乳腺癌之外,找到屬於自己的優勢領地,也不失為取勝之道。
榮昌生物在尿路上皮癌的佈局,便是一個不錯的啓示。
尿路上皮癌發生轉移或不能手術切除時,首選的治療方法是含鉑類藥物的化療方案,稱為一線治療。當患者一線標準治療失敗後,長期處於無藥可治的境地,從而嚴重影響患者生存期。
因此,在尿路上皮癌治療領域,存在嚴重未被滿足的臨牀需求。
榮昌生物RC48率先佈局尿路上皮癌適應症。目前,針對HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC),RC48單藥療法已經在國內獲批上市。目前,該藥已顯示出具有顛覆尿路上皮癌臨牀治療格局的潛力。
在已經完成的一項RC48用於治療HER2過表達轉移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中,RC48顯示出持續強效的抗腫瘤作用,整體ORR為51.2%,PFS為6.9個月,中位OS為13.9個月,是目前所有對尿路上皮癌治療數據最好的ADC藥物。
RC48更加驚人的療效來自與PD-1抗體聯合治療,根據最近ASCO年會上公佈的數據,RC48與君實PD-1抗體聯合治療在尿路上皮癌的ORR達到83.3%,在HER2高表達人羣ORR達到100%。
相比之下,DS-8201在尿路上皮癌的療效表現平平,根據今年ASCO GU上發表的結果,DS-8201聯合PD-1抗體O藥在尿路上皮癌的ORR只有37.6%,與RC48差距甚遠。
基於優異的臨牀表現,RC48用於治療HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應症先後獲得美國 FDA和中國NMPA授予的突破性療法認定。
也正是得益於此,美國西雅圖基因公司引進RC48海外權益,總價款26億美元,其中包括2億美元首付款,以及百分之十幾的銷售提成。不管是總價還是首付款,都非常可觀。
目前中美兩國的臨牀指南,均將化療作為尿路上皮癌的一線治療。鑑於RC48在尿路上皮癌治療中的一系列優異結果,加上RC48聯合PD-1單抗明顯的協同優勢,有很大的希望改變全球尿路上皮癌的治療格局,成為尿路上皮癌治療的一線標準。
如同乳腺癌之於DS8201,如果RC48可以保持當前的趨勢,將在整個尿路上皮癌賽道中佔據絕對優勢,考慮到尿路上皮癌在歐美具有巨大市場,RC48有望以此為突破口,實現國際化。
/ 03 /
提高安全性,覆蓋更多適應症
對於所有創新藥來説,療效是基石,但其它競爭要素也不可或缺,例如不可或缺的安全性。
要知道,DS-8201的乳腺癌臨牀數據雖一再技驚四座,但它也有着自己的“阿喀琉斯之踵”——間質性肺炎。
在對八項DS-8201試驗的彙總分析中,間質性肺炎的發生率達到9.9%,其中有0.2%患者發生了5級事件,也就是死亡。
儘管在大多數情況下,間質性肺炎是可以治療的,但由於間質性肺炎的症狀是非特異性的,所以它的發生很容易被忽視,進而導致治療延誤。
這就對醫護人員提出了很高的要求,需要醫護人員擁有豐富的臨牀經驗,及時判斷出間質性肺炎的發生並做出干預。
在一些醫療條件不夠發達的地區,這仍然是一個不小的挑戰。
此外,在間質性肺炎的威脅下,DS-8201與PD-1的聯用可能會出現更大的安全性問題,造成間質性肺炎比例增加,聯合治療受挫。
關於這一點,已經在DS-8201與O藥聯用治療尿路上皮癌的Ⅰ期臨牀試驗中有所體現。臨牀結果顯示,二者聯用3級以上不良事件發生率達到了73.5%,間質性肺炎的發生率更高,達到了23.5%。
更重要的是,間質性肺炎的發生可能會限制DS-8201衝擊乳腺癌一線療法的潛力。
在不少業內人士看來,由於間質性肺炎這一嚴重不良反應的存在,DS-8201想要衝擊一線療法為時尚早,需要在藥物的毒性管理上做得更好。
不過,DS-8201的“漏洞”,自然有可能成為國內ADC玩家的機會。誰能用更好的產品、更安全的數據,來換取更深的護城河,無疑值得關注。
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定價差異化,鎖定不同支付能力羣體
對於創新藥來説,順利完成臨牀試驗、獲批上市只是成功第一步,後續還要看商業化的比拼。在國內,商業化的一個關鍵點在於定價策略。
不難預測,未來DS-8201進入國內後,定價不會太低。畢竟,進口創新藥並不會走親民路線,這是由其全球定價體系決定的。
目前,DS-8201已經在美國獲批上市,其在美國的售價為2478.94美元/100mg,按照5.4 mg/kg每次,體重60kg的患者一次用藥所需花費約8028美元,摺合人民幣約53940元。
即便DS-8201在國內定價會比美國便宜,但大概率也不會過於便宜。這一點,可以參考K藥、O藥在國內的定價。O藥甚至為了維護其全球定價體系,放棄繼續降價進醫保的機會。
參考PD-1國內競爭格局,HER2 ADC最可能出現的局面,是DS8201主要針對小部分支付能力較高的患者,而國產ADC則通過相對較低的定價進入醫保,覆蓋大部分的患者羣體。
這一點,在當前也已經有所體現。RC48在獲批上市時售價為13500/60mg,但為了進醫保價格降至3800元/支。根據RC48的用量計算,降價後每年的費用為13.7萬元。如果可以進行醫保報銷,按照70%的比例報銷的話,每年的自付費是4.1萬元,大大降低了患者負擔。
與進口藥動輒幾十萬的治療年費相比,優惠的價格無疑成為國產ADC藥物在商業化競爭中制勝的關鍵因素。
如何定價,充分考驗藥企的智慧。
鑑於目前國內激烈的HER2 ADC競爭局面,國產ADC價格走勢也充滿變數。未來,隨着更多ADC上市,一場價格戰或許也不可避免。
近期,羅氏的TDM-1為了應對後續競爭,便在今年二次降價,累計降幅已達56.7%。如果價格戰激烈,HER2 ADC的商業化前景,也將隨之改變。
但這是後話了,距離下一個國產ADC問世還有一段窗口期。
立足當下,如果能合理定價、合理拓展適應症,國產HER2 ADC依然會有不錯的市場空間。
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總結
風雨如晦,雞鳴不已。臨牀用藥需求永無滿足之日,國內ADC玩家機遇也會始終存在。
不管HER2 ADC領域戰局如何,對於掌握ADC技術平台的藥企來説,一切都才剛剛開始。
因為藥企一旦掌握ADC製備過程中的核心技術,就可以搭建ADC技術平台,也便掌握了對於ADC藥物製備的無限可能,進而拓寬管線。
吉利德當年豪擲210億美元,買下ADC藥企Immunomedics,其中的考量之一便是希望搭建屬於自己的ADC平台。
回到國內來看,目前掌握核心ADC技術的企業,都在針對不同靶點開發相應的ADC產品。
大戰一觸即發,要想笑傲江湖,必須有兩把刷子,作為國內ADC領域的頭部企業,榮昌生物在ADC藥物商業化後的表現尤其令人矚目。
一款成功的創新藥,療效必然是第一競爭力,但不是全部,藥企需要從“安全性、耐受性、療效、價格、可及性”五個維度出發,做一個相對的平衡。
這也正是國內ADC玩家,在面對第一三共等強手,需要不斷去思考的解題思路。一如文章開篇所説,“知可以戰與不可以戰者,勝”。