孫兵/吳斌合作報道應急顆粒組裝協同GSDMD膜孔道調控IL-33釋放_風聞

過敏原中的蛋白酶活性成分是重要致病因子，通過誘導上皮屏障中白細胞介素(IL)-33釋放從而促進呼吸道過敏性炎症反應【1,2】。IL-33是一種組成性表達於基質細胞的細胞核的炎症因子，它可快速響應環境損傷刺激從而釋放到細胞外【3,4】。儘管IL-33的胞外功能已被廣泛報道，但是其如何響應外界損傷信號（過敏原蛋白酶）刺激進而從細胞核釋放到細胞外的機制仍然不清楚。

2022年7月6日，中科院分子細胞科學卓越創新中心孫兵研究組與廣東醫科大學附屬醫院吳斌研究團隊合作在Nature Immunology發表了文章Allergen proteases-activated stress granules assembly and GSDMD fragmentation control IL-33 secretion，揭示了來自過敏原中的多種蛋白酶類成分誘導上皮細胞IL-33從細胞核轉位到細胞質進一步釋放到細胞外的這一過程，為干預氣道IL-33依賴的過敏性疾病提出治療的新策略。

呼吸道過敏性疾病如哮喘、花粉熱(過敏性鼻炎)等是困擾全世界數百萬人的常見疾病，其發病率在中高等發達國家中呈上升趨勢。當患者暴露於含有過敏原如塵蟎、黴菌、細菌、植物花粉和動物皮屑的環境中時，這些疾病通常會加劇並惡化【5,6】。過敏原中的蛋白酶活性成分是重要致病因子, 多種源自過敏原包括塵蟎（HDM），煙麴黴菌真菌（Aspergillus fumigatus）以及地衣芽孢桿菌（Bacillus licheniformis）中的絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶，可高效的在體內外誘導IL-33的釋放【1,2】，釋放到細胞外的IL-33通過活化下游表達ST2受體的多種細胞類型進而引發過敏性炎症反應，因而IL-33的調控在引發氣道炎症性疾病中起關鍵作用【3,4】。作者們利用體外小鼠和人的肺上皮細胞系建立了過敏原誘導IL-33釋放的急性模型，發現IL-33可以在30min內響應多種的過敏原蛋白酶的刺激釋放到細胞外，此過程伴隨着Gasdermin D (GSDMD) 蛋白的剪切活化，即N-端剪切新形式p40的產生。不同於經典的GSDMD活化，過敏原蛋白酶誘導這一過程並不伴隨明顯的細胞死亡發生，其產生也不依賴經典的炎性caspase家族的蛋白酶，因而這是一種新發現的GSDMD剪切活化的途徑，其高效地調控細胞質內IL-33的釋放。為了進一步瞭解IL-33從細胞核和轉運到細胞質的過程，研究人員通過核質分離以及免疫共沉澱發現過敏原蛋白酶刺激誘導細胞的應急顆粒（Stress granules）組裝活化（G3BP1包內聚點），並促進IL-33與G3BP1的相互作用，值得注意的是進入細胞質的IL-33並不能直接釋放，因而應急顆粒組裝調控了IL-33出核的過程。多種過敏原來源的蛋白酶都可以誘導應急顆粒的組裝，但是不同於經典的磷酸化的真核轉錄起始因子 (EIF) -2α的應急顆粒組裝，過敏原蛋白酶促進EIF4A1的降解，從而促進應急顆粒組裝。使用EIF4A的抑制因子抑制劑Actinomycin D，可以有效的抑制過敏原蛋白酶誘導的IL-33釋放。在小鼠體內，作者發現GSDMD蛋白在HDM誘導的二型免疫反應的肺部的呈現升高表達趨勢，敲出小鼠的GSDMD表達基因，可以有效的抑制包括HDM和木瓜蛋白酶（Papain）誘導的氣道免疫反應。在哮喘病人中，作者也觀察到了GSDMD肺部表達與肺灌洗液中的IL-33以及血液中的IgE呈現正相關趨勢。

圖1 蛋白酶刺激上皮細胞IL-33釋放的機制圖總的來説，該研究揭示了源自過敏原中的蛋白酶類成分誘導上皮細胞應急顆粒組裝從而促進IL-33的核質轉移，進入細胞質的IL-33進一步通過N-端GSDMD膜孔道釋放到細胞外的分子機制，高效地的調控細胞核內IL-33的分泌，為干預氣道IL-33依賴的過敏性疾病提出治療的新策略。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-022-01255-6

參考文獻

1. Dai X, Tohyama M, Murakami M, Shiraishi K, Liu S, Mori H, et al. House dust mite allergens induce interleukin 33 (IL-33) synthesis and release from keratinocytes via ATP-mediated extracellular signaling. Biochimica et biophysica acta Molecular basis of disease 2020, 1866(5): 165719.2. Alvarez MJ, Olaguibel JM, Acero S, Garcia BE, Tabar AI, Urbiola E. Effect of current exposure to Der p 1 on asthma symptoms, airway inflammation, and bronchial hyperresponsiveness in mite-allergic asthmatics. Allergy 2000, 55(2): 185-190.3. Lamkanfi M, Dixit VM. IL-33 raises alarm. Immunity 2009, 31(1): 5-7.4. Liew FY, Girard JP, Turnquist HR. Interleukin-33 in health and disease. Nature reviews Immunology 2016, 16(11): 676-689.5. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006, 368(9537): 780-793.6. Locksley RM. Asthma and allergic inflammation. Cell 2010, 140(6): 777-783.

  來源：BioArt