Cell子刊：哈佛科學家揭示引發“噁心”的生物學機制_風聞

　　噁心，是醫療保健中最常見的症狀之一。對於人體而言, 噁心的起源可謂是五花八門：從懷孕、暈車、偏頭痛、視覺不適感到吃了腐敗食物或接受化療，這種令人不快的感覺總在困擾着人類。

　　雖然噁心的感覺時而“到訪”，但在重要的情況下，例如：當身體攝入毒素或感染時，噁心會促使嘔吐，幫助我們排出有害物質以維持健康。然而，當噁心發生在其他情況下，例如懷孕期間，或作為癌症或糖尿病治療的副作用時，它就可能成為一個嚴重的問題。例如，有患者因嚴重的噁心感而放棄了拯救生命的治療。此外，不加控制的嘔吐會導致電解質失衡，在極少數情況下，還會引發危及生命的脱水。

　　目前臨牀上的抗噁心藥物通常不那麼有效，很大程度上是因為科學家們對產生噁心的機制還沒能完全理解。

　　近日，發表在**《Cell Reports》上的一項新研究中，來自哈佛醫學院的研究團隊闡明瞭引發噁心的基本生物學原理，並指出了一個重要的臨牀靶點。該研究為開發更有效的抗噁心藥物奠定了基礎。**

　　研究第一作者、哈佛醫學院細胞生物學系研究員張楚楚説：“因此，在瞭解噁心的機制以前，我們無法真正開發出更好的治療策略。”

　　上世紀五十年代，科學家們在催吐實驗中發現切除腦幹postrema區域會使動物對大部分的催吐劑沒有反應。因此，**postrema區域被認為與噁心有關。**該區域位於腦幹中的第四腦室，而且位於血腦屏障之外。這意味着，postrema區域可以接觸到血液中的各種物質。

　　兩年前發表在**《Neuron》**上的一項研究中，該團隊發現了引起噁心的postrema區域興奮性神經元及其相關受體，並描述了表達GLP1受體的神經元。GLP1是一種與血糖和食慾控制有關的蛋白質。他們指出，這種受體是糖尿病藥物的常見靶點，而噁心是糖尿病藥物的主要副作用。

　　實驗顯示，當帶有GLP1受體的神經元被激活時，小鼠會表現出噁心的跡象；而當關閉該神經元時，噁心行為就會停止。研究人員還繪製了位於血腦屏障外噁心誘導神經元羣，以便可以檢測出血液中的毒素，從而瞭解哪些受體在postrema區域（AP）表達，哪些類型的通路可能參與了噁心信號傳導。研究人員表示，干預噁心的一個傳統方法是使用藥物抑制劑阻斷這些信號通路。

　　在這項新研究中，該團隊重點關注了postrema區域的興奮性神經元和抑制性神經元，以試圖找到新的能消除惡心的方法。

　　首先，他們探索了postrema區域抑制性神經元的結構和功能。通過對這些神經元的解剖和映射研究發現，它們形成了一個與附近興奮性神經元相連的密集網絡（見下圖）。當研究人員激活這些抑制性神經元時，小鼠停止了通常由興奮性神經元引發的噁心行為。

　　紅色為抑制性神經元，白色為興奮性神經元

　　在進一步研究中，研究人員在postrema區域確定了三種類型的抑制性神經元，其中一種表達GIP受體，GIP是一種在進食後由消化系統釋放的小蛋白質，它刺激胰島素的釋放以控制血糖。

　　張楚楚説：“我們很好奇這種機制是如何發揮作用的，是否能通過控制GIP受體標記的抑制性神經元羣來消除惡心行為。”

　　隨後，研究人員發現，當使用GIP激活這些抑制性神經元時，由化學信使GABA引發的抑制性電流流向附近的興奮性神經元，從而降低了它們的活性。在行為水平上，給予小鼠GIP以激活這些抑制性神經元可以消除惡心行為；而當抑制性神經元被破壞時，即使在給予GIP後，小鼠仍會表現出噁心的跡象。

　　該團隊指出，由於小鼠不會嘔吐，所以這項研究是觀察動物是否存在暗示噁心的行為，例如避免使用有毒物質。考慮到人類擁有相同的通路，他們認為這種機制可能也存在於人體中。

　　研究人員表示，在藥理學可及的大腦區域識別抑制性神經元，可以簡單地利用這些神經元消除惡心的反應。位於postrema區域的腦幹抑制性神經元可能是抗噁心藥物開發的一個重要的臨牀靶點。這無疑是開發抗噁心治療的新策略。

　　張楚楚説，GIP已經被研究作為一種潛在治療噁心的方法。事實上，初步研究表明，給予GIP或激活GIP受體可以減少能嘔吐動物的噁心症狀，包括雪貂、狗和鼩鼱。科學家目前正在將GIP納入靶向GLP1受體的糖尿病治療中，目的是減少引發噁心的副作用。

　　該團隊表示，將繼續探索噁心的基本生物學原理，包括大腦中這些抑制性神經元是如何自然激活的，以及還有哪些大腦區域參與控制它們的活動。他們還希望研究抑制性神經元表達的其他受體，以及參與這些表達過程的信號因子。

　　張楚楚説：“由於引發噁心的方式不同，可能有不同的受體和信號因子可以作為抑制噁心的藥物靶點。我們想更多地瞭解各種噁心機制，以便我們能夠根據具體情況制定更好的治療策略。”

　　論文鏈接：

　　https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110953

　　https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.11.010