Immunity：科學家揭示線粒體損傷後如何引發破壞性炎症反應_風聞

　　眾所周知，炎症是一系列由進化保守的先天免疫系統發起的反應，這些有益反應通過消除病原體以及恢復細胞和機體穩態來維持宿主健康。然而，不恰當地終止炎症過程將不再是有益的，反而會對健康產生破壞性影響，並最終導致疾病。在自身免疫性疾病中，炎症反應通常是失控的，從而引發免疫系統攻擊並破壞健康的細胞和組織。

　　已有研究表明，線粒體是炎症的核心調節劑，線粒體DNA在觸發先天免疫反應中可能發揮了關鍵作用。

　　線粒體是一種微小的管狀結構，在我們幾乎所有細胞中都存在成百上千個線粒體。它們作為細胞內主要的能量工廠，為維持生命健康所必需的功能提供能量。當受到應激、損傷或功能失調時，線粒體會將其被氧化和切割的線粒體DNA（mtDNA） 排入胞質溶液，隨後進入血液，從而引發炎症。

　　此前的研究發現，在狼瘡和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病中，循環氧化mtDNA的數量與疾病的嚴重程度、突然發作以及患者對治療的反應程度相關。

　　然而，這一領域仍存在一個懸而未決的問題，即氧化mtDNA到底是疾病的生物標誌物，還是在疾病病理學中發揮着關鍵作用？

　　2022年7月13日，發表在**《Immunity》上的一項最新研究中，來自加州大學聖地亞哥分校領導的研究團隊解決了這一難題，並揭示了一條導致氧化線粒體DNA產生的生化途徑，闡明觸發複雜和破壞性炎症反應的過程。該研究為開發新的抗炎藥物打開了大門。**

　　巨噬細胞是一種位於組織內的白細胞，負責檢測感染和組織損傷並召集其他免疫細胞作出反應。

　　在這項新研究中，研究人員發現，當巨噬細胞暴露在代謝危險信號下時，線粒體的一種直接反應是迅速從細胞質中吸收鈣離子，然後導致活性氧（ROS）的產生，而ROS會誘發氧化mtDNA（Ox-mtDNA）生成。在線粒體內，氧化mtDNA或被DNA糖基化酶OGG1修復，或通過線粒體外膜上開放的通透性轉換孔（mPTP）逃逸。

　　然而，氧化mtDNA很大，在它能夠通過轉換孔之前，需要被切割成更小的片段，而這一步是由名為FEN1的酶完成的。

　　一旦被FEN1切割，氧化mtDNA片段通過mPTP逃逸並進入細胞質，然後它們與兩種關鍵因子結合，即：NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）和環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）。

　　NLRP3是一種被稱為炎症小體（組織損傷的關鍵傳感器和效應因子）的多蛋白複合體的一部分，它可以激活炎症反應。cGAS在使促進其他細胞因子的產生中充當了化學信使。也就是説，NLRP3和cGAS共同引發了炎症。

　　這一新發現突出了FEN1在助長“自身炎症之火”中的關鍵作用。除此之外，他們還證明了FEN1抑制劑可以阻斷NLRP3和cGAS信號傳導，從而防止炎症過程的發生。

　　研究人員表示，瞭解這一過程將有助於推動治療慢性炎症性疾病藥物的開發，例如FEN1抑制劑可以抑制小鼠白細胞介素-1β（IL-1β）的產生和mtDNA的釋放。

　　未參與這項研究的加州大學聖地亞哥分校的風濕病學家Monica Guma説：“這項工作非常重要，因為它不僅可以解釋常見風濕病的起源和發病機制，而且還可以帶來開發新的生物標誌物，以及治療狼瘡和關節炎等自身免疫疾病的方法。”

　　論文鏈接：

　　https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2022.06.007