國產PD-1出海困局：資本主義羊毛不好薅_風聞

國內內卷，導致PD-1千億市場“消失”，創新藥企們開始把目光放向海外。

一時間，PD-1出海潮洶湧。

2021年，僅K藥、O藥兩大王牌產品全球銷售額達到247億美金。國產PD-1隨便啃下一塊骨頭，都比在國內卷着要好。短期內無法被證偽的出海故事，也成為支撐投資者預期的關鍵。

不過，目前看起來，依靠性價比優勢，在海外PD-1市場撕開一道口子的故事，似乎越來越不好講。

近日，諾華在二季報中透露，將放棄申請與百濟神州合作的PD-1單藥針對非小細胞肺癌的上市申請。

這已經不是國產PD-1第一次出海遇阻了。近半年來，從信達生物、君實生物再到百濟神州，多多少少都在PD-1出海方面遇到了挫折。

市場開始意識到，儘管國產PD-1有性價比優勢，但在FDA審核趨嚴，產品臨牀進度和適應症開發都不佔優勢的情況下，翻越K藥這座大山並不容易。

國產PD-1跨過大洋，在海外尋找第二增長曲線的夢，還能實現嗎？

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PD-1出海接連受阻背後

曾幾何時，出海去尋找PD-1另一個可能的未來，是眾多國產PD-1/PD-L1共同的希望。

但現實卻很“殘酷”，在信達生物PD-1出海被拒，君實生物、百濟神州PD-1出海申請被延期後，又一個噩耗傳來。

近日，諾華在二季報中披露，在與FDA溝通後，將不會再申報與百濟神州合作的PD-1替雷利珠單抗單藥治療非小細胞肺癌的適應症。

我們都知道，信達生物PD-1遭拒，是因為臨牀試驗存在僅使用國內臨牀數據、採用無進展生存期而非總生存期為終點等瑕疵。

但是，百濟神州的替雷利珠單抗對於非小細胞肺癌患者的臨牀，則是進行了全球多中心臨牀試驗，並且是以總生存期為終點，那麼，為什麼還會出現問題？

對此，諾華首席執行官在電話會議中給出了答案。在和FDA溝通後，FDA認為百濟神州對於非小細胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人數方面和用藥標準方面不能充分反映美國的情況。

具體來看，雖然Rationale-303為國際多中心臨牀試驗，但在這項試驗中肺鱗癌患者中亞洲人佔比80.8%、白種人佔比16.7%、其他人種佔比2.4%，鱗癌患者中亞洲人佔比77.4%、白種人佔比18.5%、其他人種佔比4%。

總體來看，入組亞洲人種比例較大。看起來，在FDA眼中，只做臨牀多中心實驗是不夠的，還需要考慮美國患者入組人數比例。

不過，雖然只是臨牀入組方面的原因，但諾華似乎已經對這一適應症單藥療法的未來不抱希望。畢竟，諾華在財報中的表述是“放棄”申報。這又是為什麼呢？

某種程度上，是諾華意識到替雷利珠臨牀推進速度不佔優勢。畢竟，目前在美國，K藥、O藥都已成為非小細胞肺癌一線療法的標準療法。在這樣的背景下，再推進單藥二線療法的意義相對不大。

固然，在非小細胞癌領域，替雷利珠還有希望，其聯合TIGIT單抗頭對頭K藥的臨牀依然在推進。不過，距離成功還需一定時日。短期內，諾華選擇將希望放在其它適應症上。

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從國內捲到國外，

從大適應症捲到小適應症

國產PD-1扎堆出海，內卷已經從國內蔓延至國外，從大適應症蔓延至小適應症。

在非小細胞癌二線療法遇阻後，諾華把目光瞄向了食管癌和鼻咽癌等。其中，鼻咽癌這一適應症被提上了日程，下半年將向FDA遞交PD-1一線鼻咽癌上市申請。

實際上，諾華的做法並不令人意外。**按照FDA此前對信達生物的要求，新PD-1要想在美國上市，就需要和現有標準療法一較高下。**而在美國，K藥獲批了幾十個適應症，基本所有大適應症都能看到K藥的身影。

這也就意味着，後來者想拿下大適應症避免不了和K藥等先驅進行頭對頭臨牀試驗。然而，頭對頭對比的代價極其高昂，一旦失敗不僅意味着鉅額臨牀費用打水漂，更意味着徹底失去翻盤希望。

因而，出海的國內藥企選擇避開K藥的鋒芒。在這種情況下，一些沒有被K藥踏足的小適應症成了香餑餑。

比如説諾華選擇的鼻咽癌。鼻咽癌在亞洲人羣中高發，但在美國屬於罕見癌種，美國每年鼻咽癌患者不到2萬人。目前，在美國尚無PD-1獲批用於治療鼻咽癌。

這也説明，鼻咽癌這一適應症在美國存在未被滿足的臨牀需求。而對於這一適應症申報上市，FDA的監管或許會放鬆要求，更重要的是，無需與K藥進行頭對頭臨牀試驗。

所以，後來者選擇鼻咽癌成功獲批的幾率，相比其他大適應症要大得多。也正因此，除了百濟神州，國內不少出海玩家都不約而同地瞄準了這一適應症。

君實生物是最早向FDA提交PD-1單抗三線治療鼻咽癌上市申請的藥企，不過由於疫情原因，FDA對於特瑞普利單抗的審批被推後。去年，康方生物/正大天晴的PD-1也向FDA提交了三線鼻咽癌的上市申請。

如今，加上百濟神州，一個小適應症僅國內玩家就有三家入局，競爭不可謂不激烈。

雖然小適應症是PD-1後來者逆襲的最佳途徑，**但隨着PD-1競爭日益激烈，小適應症在美國上市的路也將越來越難。**因為，按照FDA的要求，後來者都要展現出現優於現有療法的實力才能夠獲批。

這也就意味着，即便在小適應症上，也是一場競速淘汰賽。誰的申報速度快，誰就能率先上岸，否則可能連小適應症都上不了岸。

原本，國產PD-1出海的初衷是想改變內卷的命運，但沒想到，最終還是逃不開內卷的命運。

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出海的理想與現實

與國內一樣，海外市場或許也會讓不少PD-1玩家失望。

想當初，市場關於PD-1的未來大膽地做出了千億市場的預測，但隨着國產PD-1相繼上市，一場場價格戰先後展開，PD-1千億市場化為泡影。

在這一背景下，國內藥企紛紛瞄準海外。邏輯是，具有性價比優勢的國產PD-1將會成為海外市場“鯰魚”，拿下一定的市場份額。

大家都知道，**美國是全球藥價最高的地方，沒有之一。**在腫瘤治療領域，美國隨便一款腫瘤藥物年治療費用，超過10萬美金是家常便飯。

PD-1抑制劑也是如此。國內PD-1年用藥費用最低已經降至不到4萬元，但K藥在海外的年用藥費用超過60萬元。

很顯然，在不缺支付能力的海外市場，藥企擁有較大的定價權。針對這一情況，甚至誕生了專門引進me too類創新藥的“價格屠夫”EQRx。

實際上，大投行們對於這門生意也較為看好。去年，摩根士丹利的分析師Matthew Harrison算了一筆賬，替雷利珠單抗如果順利獲批，每年可能為諾華帶來至少20億美元的營收。

但如今看起來，在K藥、O藥佔據絕對身位的海外市場，同質化產品似乎並不容易走上台來。即便後來者能通過差異化適應症打開美國大門，但在內卷之下，美國留給中國玩家本就不大的市場，又有多少利潤可圖呢？

歷史總是驚人的相似。如今看起來，曾經PD-1千億市場消失的故事，或許會在海外市場再次上演。而PD-1的今天，未必不會成為國內其他創新藥的明天。

雖然國內創新藥近年來蓬勃發展，但我們不得不承認的事實是，大部分的fast follow產品只適用於國內，放到海外市場上或許只能淪為slow follow。

換言之，海外市場要比國內更加殘酷。雖然海外沒有集採，但那裏也並非舒適的避風港，而是另一個歷練場。這也給國內創新藥企提了一個醒，不論去到哪裏，實力永遠都是最好的通行證。